超声导航下乳腺癌纳米声动力学协同治疗研究

It is a novel non-invasive tumor-therapeutic modality that the design and synthesis of nano-theranostic agents with diagnostic and therapeutic functionalities can realize the precise ultrasound imaging-guided sonodynamic therapy. We previously successfully fabricated molecularly organic-inorganic hybrid hollow periodic mesoporous organosilicas (HPMOs) with excellent contrast-enhanced ultrasound-imaging capability and HIFU-based synergistic and drug-delivery functionalities. Based on previous work, this project will design and fabricate P-D@H-HPMOs with Herceptin-targeting moieties to breast cancer cells and co-loaded protoporphyrin and doxorubicin. These P-D@H-HPMOs are expected to realize the targeted ultrasound imaging-guided sonodynamic therapy and ultrasound-triggered anticancer drug-based chemotherapy. To prove this assumption, this project aims to control the structure and composition of P-D@H-HPMOs and optimize the best structural parameters. In addition, the relationship among the nanostructure, composition and ultrasound-based theranostic efficiency will be revealed. Based on the systematic in vitro and in vivo experiment, this project will evaluate the efficiency of sonodynamic therapy-based synergistic therapy and clinical-translation prospect.

设计制备兼具诊断和治疗为一体的纳米诊疗剂，实现精准超声影像引导下的声动力学协同治疗，是一种新型的非侵入型恶性肿瘤治疗方法。项目组前期成功制备出分子层次有机/无机杂化的空心介孔硅纳米粒（HPMOs），具有良好的超声增强显像和HIFU增效/药物输送功能。在此基础上提出假说：表面修饰靶向乳腺癌细胞的Herceptin，内部共负载卟啉和盐酸阿霉素的多功能HPMOs纳米粒（P-D@H-HPMOs），可以实现靶向超声导航的乳腺癌声动力学治疗增效和超声激发抗癌药物控释的协同诊疗。为验证假说，项目拟开展P-D@H-HPMOs纳米粒化学组成和结构的调控，筛选最佳结构参数，检测纳米粒结构、组成、超声诊疗性能三者关系，通过体内外实验，验证其在声动力协同治疗中的有效性与转化前景。本研究立足纳米生物技术增强声动力疗法的新视点，旨在揭示靶向纳米诊疗剂精准引导声动力学治疗增效的机制，为肿瘤精准成像和高效治疗提供新思路。

本项目利用纳米生物技术围绕肿瘤的高效、安全声动力学协同诊疗开展工作，同时设计开发新的肿瘤治疗模式：.在前期全面总结了微/纳米粒子的设计、合成和在肿瘤声动力治疗（SDT）领域的最新进展（Advanced Materials，引用282次）的基础上，设计制备共负载声敏剂的有序介孔有机硅（HPMOs）和空心介孔有机硅（HMONs），其具有增强超声显像及明显的肿瘤抑制效率（75.4％）。在该项目资助下，（1）团队系统调研了新型纳米医学驱动的多种纳米动力治疗方法，同时，发现肿瘤SDT的疗效受到肿瘤微环境乏氧的限制， 故深入研究了如何利用生物安全性高的微藻产生光合作用，原位产生O2，缓解肿瘤局部乏氧，从而增强依赖氧的肿瘤纳米声动力治疗效果；（2）使用亲水性荧光染料IR783包覆疏水性声敏剂Ce6和疏水性化疗药物紫杉醇（PTX），自组装合成纳米药物IR783@Ce6-PTX，实现了光声成像引导的肿瘤声动力/化疗协同高效治疗，荷瘤小鼠肿瘤抑制率高达100%；（3）通过反向蒸发法构建自噬抑制剂和声敏剂共负载的纳米脂质体，在细胞和体内水平，证明该协同治疗策略对癌细胞凋亡和死亡有明显影响，通过高通量RNA测序探索肿瘤SDT诱导的细胞保护性自噬的分子机制。.值得关注的是，项目负责人在深入研究肿瘤SDT的同时，进一步设计开发新的肿瘤微创治疗模式（光热治疗和肿瘤催化化学动力疗法）：（1）设计制备出光声成像引导的新型光热治疗剂（Sb2Se3-PVP），荷瘤小鼠抑瘤率高达94.6%。重要的是，肿瘤光热治疗需要光声成像的引导，负责人通过制备高检测灵敏度的穿孔声学显微镜和超声换能器，实现了高分辨率的裸鼠耳缘毛细血管成像和志愿者手上的痣成像。（2）负责人系统研究了如何利用纳米生物技术，改进基于芬顿（Fenton）反应的“肿瘤催化化学动力疗法”，以进一步促进这种新的肿瘤治疗模式的临床转化。同时全面调研了锰（Mn）基功能纳米粒在声动力/光热/催化化学动力肿瘤协同治疗领域的独特优势，以及肿瘤微环境响应的对比增强T1-MR成像功能和可控药物负载/递送/释放的功能。