光声成像导航下乳腺癌纳米声动力/光热协同治疗研究

Ultrasound therapy has become one of the new non-invasive therapeutic modality against cancer. Sonodynamic therapy shows its high efficacy and therapeutic biosafety for cancer based on nanosonosensitizers. Our research groups has successfully developed new ultrasound theranostic nanoagent, contrast agent for photoacoustic imaging and photothermal nanoagents based on nano-biotechnology. These nanoplatforms have shown their high performance in cancer ultrasound theranostics. Based on these achievements, this project aims to design and fabricate black TiO2-based nanosonosensitizers (T-B-TiO2) with enhanced sonodynamic effect and photothermal-conversion capability by controlling the defect density and further surface Herceptin-targeting modification. These T-B-TiO2 nanosonosensitizers aim to achieve the synergistic sonodynamic therapy and photothermal therapy against breast cancer. To demonstrate the assumption, this project will control the composition, nanostructure and defect density of black TiO2 nanoparticles and further optimize the corresponding parameters. The relationship among the defect density, nanostructure and ultrasound theranostic performance will be investigated. Based on the further in vitro and in vivo experiments, the feasibility and clinical-translation prospect of these nanososnosensitizers for simultaneous sonodynamic therapy and photothermal therapy will be evaluated. This project is based on the new biomedical area of sonodynamic tumor therapy, aiming to reveal the mechanism of nanosonosensitizer-enhanced sonodynamic therapy and providing the new theransotic modality for breast cancer.

超声治疗成为恶性肿瘤的新型无创治疗模式。基于纳米声敏剂的声动力疗法，在肿瘤治疗中凸显出高效性和安全性。项目组前期开发出新型的纳米超声诊疗剂、光声成像造影剂和光热剂，在肿瘤超声诊疗中显示出优异性能。在此基础上本项目基于TiO2纳米声敏剂，表面修饰靶向乳腺癌细胞的Herceptin，通过缺陷密度的调控，制备出兼具有增强声动力效应和光热转换性能的黑色TiO2靶向纳米声敏剂（T-B-TiO2），实现靶向光声成像导航下的乳腺癌声动力/光热协同高效治疗。为验证假说，项目拟开展T-B-TiO2纳米声敏剂的组成和缺陷密度调控，分析缺陷密度、结构和超声诊疗性能三者关系。通过体内外实验，验证该多功能T-B-TiO2纳米声敏剂在声动力/光热协同治疗中的有效性和临床转化前景。本项目立足声动力治疗肿瘤的新领域，旨在揭示靶向纳米声敏剂精准引导声动力学治疗增效的机制，为乳腺癌精准诊疗提供新思路。

乳腺癌作为世界上最常见的癌症，已成为威胁妇女健康的主要公共卫生问题之一，特别是三阴性乳腺癌（TNBC），最具侵袭性的组织亚型，其特点是难治性、易复发和低生存率特征。化疗是目前抑制TNBC进展的主流策略，但它受到疗效差和副作用严重的限制。急需开发高效、低毒的抑制TNBC的治疗方案。癌症纳米医学技术在临床开发中显示出了巨大的潜力，并为更有效的癌症治疗提供了各种替代方案。其中，超声（US）反应性的声动力学治疗（SDT），利用超声刺激激活肿瘤部位的超声增敏剂，产生肿瘤部位的细胞毒性活性氧（ROS），并触发肿瘤细胞凋亡和/或坏死成为一个新兴的研究方向。在众多基于氧化应激的纳米疗法中，除了声动力学肿瘤治疗，基于肿瘤独特微环境的高效催化反应（Fenton催化）为肿瘤特异性催化治疗奠定了坚实的基础。在本项目的研究中，我们合理设计和构建了单原子铜（Cu）掺杂空心TiO2纳米增敏剂（Cu/TiO2），以协同增强声动力学和Fenton催化纳米治疗TNBC。本项目的主要研究内容包括单原子纳米催化剂Cu/TiO2的制备及基本特征检测；从溶液层面、体外细胞层面观察和检测其产生ROS的效率；建立肿瘤动物模型，观察其在动物模型上对乳腺癌的治疗效果。研究结果证实超声辐照后在声动力作用下可以明显增强Cu/TiO2产生ROS的能力；体外细胞水平证实Cu/TiO2的Fenton催化协同SDT对乳腺癌细胞具有明显的杀伤效果；建立肿瘤模型，成功验证了该纳米增敏剂可以通过增强Fenton催化协同声动力对乳腺癌的具有明显的治疗效果。该项目的顺利完成为乳腺癌的治疗提供了一种高效及副作用小的理想方法，具有一定的科学意义。