针刺抑制REDD1介导的Akt-mTORC1通路去磷酸化失活的抗抑郁机制研究

According TCM theory, the basic therapy principle for depression is to soothing liver and regulating spirit. The acupuncture treatment can significantly attenuates depressive syndromes in clinical practice. However, the underlying mechanism is still unclear. Based on the latest research progress, the key pathogeneses of major depressive disorder is related to synapses damage of pyramidal cells and astrocytes which may resulting from stress product REDD1 and Akt-mTORC1 signaling pathway. Our previous studies were shown that the acupuncture therapy increased level of BDNF, EAATs, Glu and synaptic proteins in prefrontal cortex and hippocampus. But how they work? We still unknown. We speculate acupuncture may achieve antidepressant effect by inhibiting REDD1 induced dephosphorylating of PP2A and Akt, then activate synaptogenesis inducing by mTORC1 signaling pathway by combining Akt, TSC and Rheb. This research is trying to find biomarkers to elaborate the exact underlying mechanism of antidepressant effect of acupuncture therapy.

临床研究证实疏肝调神针法可显著改善抑郁症状，但内在机制尚未完全明确。研究进展表明，调控情绪的神经环路内神经元突触损伤是抑郁症发生的关键病理变化，应激产物REDD1和Akt-mTORC1通路可能在其中发挥重要作用。我们前期研究发现，疏肝调神针法可增加突触间谷氨酸含量，增加前额叶和海马BDNF及相关突触蛋白的表达、保护锥体神经元和星形胶质细胞的形态与功能，而其确切相互作用机制仍未明确。因此，我们提出“针刺通过抑制应激产物REDD1介导的PP2A与Akt结合、阻止Akt-mTORC1通路去磷酸化失活，介导突触生发实现抗抑郁效应”的假说，围绕假说使用行为学、生化和免疫技术，阐述针刺抗抑郁机制与突触损伤和修复的关系，用现代科学客观指标诠释针刺抗抑郁的实质内涵，为抑郁症的防治提供新途径和新靶点。

抑郁障碍是临床最常见的情绪障碍疾病，研究证实针刺治疗抑郁障碍有确切临床疗效。前期研究发现，疏肝调神针法可通过增加前额叶和海马组织中BDNF、EAATs、Glu的表达启动神经可塑性实现抗抑郁效应。本项目是在此基础上，以调控突触生发的mTORC1通路为靶点，深入明确针刺调控神经可塑性的具体环节。研究以CUMS大鼠为模型，疏肝调神针法为干预方式，氟西汀、氯胺酮为阳性对照，雷帕霉素为拮抗剂，以糖水偏好、旷场实验和水迷宫为效应指标，以mTORC1通路相关蛋白、前额叶锥体细胞形态和兴奋性突触后电位、长时程增强为效应指标，阐述针刺抗抑郁的效应机制。干预28天，结果提示氯胺酮、氟西汀给药及针刺治疗均可提高CUMS大鼠的糖水偏好百分比、旷场实验的行走距离和站立次数，降低水迷宫实验到达平台的时间和增加穿越平台次数。在机理指标方面，CUMS造模升高各模型组应激产物REDD1表达水平，给药和针刺在降低REDD1表达水平的同时，使Akt-mTORC1通路蛋白相关蛋白Akt、mTOR、p-mTOR、P70S6K升高或有升高趋势，降低前额叶皮质锥体神经细胞核固缩比例，促使离体锥体神经细胞在5HT和Hcrt诱导下产生EPSC和HFS诱导下产生稳定的LTP。氟西汀组较氯胺酮组改善更显著，而针刺与氟西汀给药效力相当。但上述效应可被Akt-mTORC1通路拮抗剂雷帕霉素拮抗。从而得出结论，针刺通过激活mTORC1通路，启动神经可塑性，实现抗抑郁效应。是团队研究方向的深入和延伸，为进一步揭示针刺抗抑郁机制、促进针刺治疗抑郁障碍的临床推广提供机理支撑。