MicroRNA-139-5p调控心肌重构的分子机制

MicroRNAs play important roles in regulating cardiac remodeling. Previously, we identified that the expression of miR-139-5p was down-regulated in the left ventricular tissues of hypertrophic cardiomyopathy patients. Knockdown of miR-139-5p in cardiomyocytes resulted in the enlargement of cardiomyocytes. To reveal the role of miR-139-5p in cardiac remodeling, we designed the following in vitro and in vivo studies: 1) we will overexpress or knock down miR-139-5p and detect the expression of target genes as well as the related signaling pathways in cardiomyocytes to explore the effects and mechanisms of miR-139-5p on cardiac hypertrophy; 2) we will construct cardiac-specific miR-139-5p transgenic mouse line to evaluate the effects and mechanisms of miR-139-5p on cardiac remodeling in vivo by using echocardiography and histological assays. This study will reveal the important roles of miR-139-5p on cardiac remodeling. More importantly, our research will provide novel therapeutic targets for cardiac remodeling.

MicroRNA是心肌重构的重要调控因子，目前仍有众多microRNA的功能有待揭示。我们的前期结果发现miR-139-5p在患者肥厚心肌组织中表达下调，体外敲低miR-139-5p导致心肌细胞肥大，提示miR-139-5p是新的心肌重构调控因子。本课题将1）以乳鼠心肌细胞为体外模型，分别在基线及病理状态下，通过改变细胞内miR-139-5p的表达水平，检测miR-139-5p对靶蛋白及相关通路的影响，揭示miR-139-5p对心肌细胞肥大的调控作用及机制；2）以心肌特异性miR-139-5p转基因小鼠为动物模型，通过超声心动图、病理组织学等方法，检测基线状态和压力负荷下，miR-139-5p在体内对心肌重构的调控作用，并探讨以miR-139-5p作为靶点干预心肌重构的可行性。通过本课题，我们将揭示miR-139-5p对心肌重构的调控作用和机制，并为心肌重构的治疗提供新的潜在靶点。

心肌重构是多种心血管疾病共同的病理表现，其危害巨大，通常给患者本人乃至整个社会带来巨大负担。然而，心肌重构的发病机制复杂，目前尚缺乏有效的治疗方法。microRNA在心肌重构过程中发挥着重要的调控作用。本课题组应用microRNA表达谱芯片，筛选了心肌肥厚组织内差异表达基因，结果发现miR-139-5p在肥厚的心肌组织中显著下调。为探明miR-139-5p在心肌重构中的作用，本研究分别在16例肥厚型心肌病患者及8例对照心肌组织内发现miR-139-5p的表达水平显著降低，在主动脉缩窄小鼠心肌肥厚模型中也观察到了类似的效果。通过在原代心肌细胞中敲低miR-139-5p的表达，发现心肌细胞表面积显著增大，且伴有心肌重塑标志物ANP的表达上调。在心肌细胞内过表达miR-139-5p，可缓解异丙肾上腺素诱导的心肌肥大，表现为心肌细胞表面积的下降和ANP、BNP表达水平的下调。在心肌细胞内检测miR-139-5p的调控靶点，发现基线条件下c-Jun、IGF-1R 和 β-catenin受miR-139-5p所抑制，而MyoCD和Wnt1不受miR-139-5p所抑制。在异丙肾上腺素的刺激下，c-Jun和 β-catenin的表达水平升高，而IGF-1R的表达水平不受影响。在异丙肾上腺素诱导下，过表达miR-139-5p可显著抑制c-Jun的上调，而异丙肾上腺素诱导的β-catenin上调不受miR-139-5p所抑制。由此提示，miR-139-5p可能通过下调c-Jun的表达发挥抑制心肌重构的作用。通过本研究的开展，可明确新的心肌重构抑制分子miR-139-5p的作用及其分子机制。基于本研究，可能为心肌重构的防治提供新线索。