增强Neuregulin1/ErbB信号传导对糖尿病心肌病心脏血管生成的影响

糖尿病心肌病中心脏微血管数量明显减少，血管生成能力减低，严重加剧了心脏疾病的进展。Neuregulin1（NRG1）在心脏中起着非常广泛的作用，但是否能提高心脏的血管生成并无研究报道。我们前期的实验发现在糖尿病3月后，左室心肌组织NRG1表达明显减少，伴随着ErbB受体表达和磷酸化的减少。而且我们也发现NRG1刺激体外培养的乳鼠心肌细胞，能显著增加心肌细胞VEGF的表达和分泌。所以本研究将通过体内和体外实验，建立糖尿病心肌病及心肌梗死模型，运用细胞培养、免疫组化、Western blot等技术进一步研究在糖尿病心肌病中增强NRG1/ErbB信号传导是否能提高心脏的血管生成以及心肌梗死后侧枝血管的形成，并探讨其分子机制，为探索新的预防和治疗方法奠定基础。

在糖尿病心肌病中心脏微血管数量明显减少，血管生成能力减低，严重加剧了心脏疾病的进展。Neuregulin-1（NRG-1）/ErbB信号传导在心脏中起着非常广泛的作用，但是否能提高心脏的血管生成并无研究报道。所以本研究将检测增强NRG-1/ErbB信号传导对糖尿病心肌组织血管生成的影响，并探讨其分子机制，为探索新的预防和治疗方法奠定基础。.我们研究有如下结果。（1）糖尿病大鼠左室压力上升和下降最大速率（dp/dt和-dp/dt）均明显下降（P<0.01）；NRG-1治疗后，dp/dt和-dp/dt均明显增加（P<0.05）。（2）糖尿病大鼠毛细血管密度（毛细血管数量/心肌细胞数量）和心肌血流量（MBF）显著减少（P<0.05）；NRG-1治疗后，心肌毛细血管密度明显增加（P<0.05）；而MBF无明显差异，但有增高趋势[（3.4±1.2 vs 3.78±1.25）ml/g/min，P >0.05]。（3）糖尿病大鼠心肌VEGF和angiopoietin-1（Ang-1）蛋白表达显著下调，Flk-1、Tie-2磷酸化明显减少。NRG-1治疗后，心肌VEGF 、Ang-1及其受体Flk-1和Tie-2磷酸化显著增强。（4）糖尿病心肌梗死组心功能（dp/dt和-dp/dt）和心肌局部血流量明显下降，而NRG-1因子治疗后，心功能和梗死周边区心肌血流量明显提高。（5）血清NRG-1浓度在不稳定心绞痛患者中有增高趋势，血清NRG-1浓度与血清VEGF和Ang-1浓度成正相关。（6）人源性心脏微血管内皮细胞(HCMECs)能表达和分泌NRG-1因子，还能表达ErbB2、ErbB3和ErbB4三个受体；缺氧缺血清培养、VEGF和Ang-1处理均能显著增加细胞NRG-1的表达和分泌。（7）人冠脉平滑肌细胞（HCASMC）能表达ErbB2、ErbB3和ErbB4受体，但不表达NRG-1因子； NRG-1处理促进HCASMC增殖和迁移；缺氧缺血清或NRG-1处理，HCASMC表达VEGF和Ang-1均明显增加（P＜0.05）。.这些研究结果提示，NRG-1有促进心肌血管生成作用，其机制可能为调节血管内皮细胞及血管平滑肌细胞的功能，与其它血管生成因子相互作用，形成一个复杂的调节网。