Neuregulin-1/ErbB信号传导系统在缺血性心脏病心肌血管重构中的作用及机制

Promote myocardial vascular formation and remodeling is of great significance for ischemic heart disease. Neuregulin-1(NRG1)/ErbB signaling plays the widely roles in the heart, but little studies have reported the effects of this signal transduction on vascular formation and remodeling in the heart. Our previous studies have shown that the expression of VEGF and the phosphorylation of Flk receptor and eNOS were increased in myocardial tissue of diabetic rats with NRG1 treatment. Our previous studies have also shown that ErbB2, ErbB3 and ErbB4 receptors were expressed in coronary artery smooth muscle cells and cardiac microvascular endothelial cells. All of these indicate that NRG1/ErbB signaling system may play some roles in myocardial vascular remodeling. So by establishing the chronic myocardial ischemia and acute myocardial infarction model, using NRG1 gene knockout mice, NRG1 gene transfection and siRNA technology, and PET, stable isotope labeling microspheres, cell culture, immunohistochemistry and Western blot methods, this study will detect the effects of NRG1/ErbB signaling on vascular formation and remodeling in myocardium of chronic ischemia and acute infarction, and explore its molecular mechanisms, so as to lay a good foundation for exploring new methods of prevention and treatment.

促进心肌血管形成和重构对于缺血性心脏病具有重要意义。Neuregulin-1(NRG1)/ErbB信号传导在心脏中起着非常广泛的作用，但该信号传导在心脏血管形成和重构方面的作用无研究报道。我们前期研究显示，给予NRG1治疗可显著提高糖尿病心肌VEGF的表达，增加Flk受体和eNOS的磷酸化。我们研究还显示冠状动脉平滑肌细胞和心脏微血管内皮细胞能表达ErbB2、ErbB3和ErbB4受体。这些都提示NRG1/ErbB信号传导在心肌血管重构中起着一定的作用。所以本研究将建立心肌慢性缺血和急性梗死模型，运用NRG1基因敲除小鼠、NRG1基因转染和siRNA技术，及 PET、同位素标记微球、细胞培养、免疫组化和Western blot等方法，检测在心肌慢性缺血和急性梗死中，NRG1/ErbB信号传导对心肌血管形成和重构的作用，并探讨其分子机制，为探索新的预防和治疗方法奠定基础。

促进心肌血管形成和重构对于缺血性心脏病具有重要意义。Neuregulin-1（NRG-1）/ErbB信号传导在心脏中起着非常广泛的作用，但该信号传导在心脏血管形成和重构方面的作用无研究报道。所以本研究将检测在急性梗死（AMI）中，NRG-1/ErbB信号传导对心肌血管形成和重构的作用，并探讨其分子机制，为探索新的预防和治疗方法奠定基础。.我们研究有如下结果。（1）AMI大鼠心功能明显下降，而NRG-1治疗后大鼠心功能显著提高。AMI组毛细血管密度在梗死区无明显改变，但在梗死周边区明显增高，NRG-1治疗后毛细血管密度在梗死区轻度增高，但在梗死周边区明显增高。AMI组小血管密度在梗死区明显增高，在梗死周边区轻度增高，NRG-1治疗后小血管密度在梗死区和梗死周边区都明显增高。（2）NRG-1治疗后，VEGF的表达和VEGFR2的磷酸化均明显的增加，梗死区比梗死周边区更加明显。NRG-1治疗后PI3k表达和Akt及eNOS的磷酸化在梗死区明显增高，在梗死周边区轻度增高。（3）AMI组心肌的梗死核心区和周边区中Renin-R、ACE1和ACE2蛋白表达显著增加，Mas表达明显减少，AT1R和AT2R在梗死核心区表达显著减少。NRG-1治疗后大鼠心肌的梗死核心区和周边区ACE2和Mas显著增加，ACE1表达显著减少，但是AT1R、AT2R和Renin-R表达无明显差异。这些提示NRG-1治疗对AMI心肌能上调Renin/ACE2/Mas信号传导和降低ACE1的表达。（4）人冠脉平滑肌细胞不表达NRG-1因子，但表达ErbB2、ErbB3和ErbB4受体。缺氧缺血清或NRG-1处理后，平滑肌细胞表达VEGF和Ang-1明显增加。10ng/ml NRG-1处理能促进冠脉平滑肌细胞的迁移。（5）人心脏微血管内皮细胞高丰度表达NRG-1因子，高表达ErbB2和ErbB3受体，弱表达ErbB4受体。缺氧缺血清、VEGF或Ang-1处理能促进NRG-1表达和NRG-1分泌。.这些研究结果提示，NRG-1能提高AMI心肌的血管生成，可能通过激活VEGF-VEGFR2和PI3k-Akt-eNOS信号传导。NRG-1/ErbB信号系统与VEGF/VEGFR2和Ang-1/Tie-2信号系统可能存在某些相互作用和调控，共同促进心脏的血管形成。