脑缺血后apelin/APJ信号系统对血管内皮损伤及血管新生的影响及机制

As soon as possible to restore blood supply is the key to the treatment cerebral ischemia. The short time window for thrombolysis (3-4.5 hours) limits the benefit for patients from the treatment. To establish collateral circulation is another effective way to improve the blood perfusion besides thrombolysis. Studies have found that apelin/APJ signals play an important role in the process of angiogenesis in embryonic and adult vascular development: apelin induced endothelial cell proliferation, migration and promoted angiogenesis in limb artery occlusion in mice; apelin/APJ may participate in the angiogenesis of pathological condition in retinal blood vessel formation. We therefore speculate that apelin/APJ may also have positive effect on vascular endothelial cells and promote angiogenesis after cerebral ischemia. We intend to establish cerebral ischemia animal model to test the effect and mechanism of apelin/APJ on vascular endothelial cells, the blood-brain barrier and angiogenesis after cerebral ischemia, which may provide a new target in the treatment of cerebral ischemia.

尽快恢复缺血区血供是脑梗死治疗的关键，但溶栓治疗时间窗短（3-4.5小时），限制了患者获益的机会。侧支循环建立是除溶栓外改善脑缺血区血流灌注的另一有效途径。研究发现，apelin/APJ信号系统在胚胎血管发育及成年后血管新生过程中起重要作用：小鼠下肢动脉闭塞后，apelin能诱导血管内皮细胞增殖、迁移，促进血管新生；视网膜血管形成时，apelin/APJ可能参与病理状态下的血管新生。我们推测，脑缺血后apelin/APJ对血管内皮细胞损伤和修复过程可能同样具有积极的作用，可能促进血管新生。据此本研究拟建立大脑中动脉闭塞的脑缺血动物模型，通过在体实验研究apelin/APJ对脑缺血后血管内皮细胞、血脑屏障的作用，以及是否诱导血管新生及调控血管新生的分子机制，以期为缺血性脑卒中治疗提供新的靶点及理论依据。

尽快恢复缺血区血供, 挽救濒死的神经元、神经胶质细胞和血管内皮细胞, 是治疗缺血性脑卒中的关键。侧支循环是错过溶栓治疗时间窗而改善脑缺血区域血流灌注的另一有效途径。因此，刺激脑组织毛细血管生成可能成为缺血性脑卒中新的临床治疗手段。.本研究探讨apelin/APJ信号系统对脑缺血后血管内皮细胞损伤及修复过程产生的影响及诱导血管新生的机制，具体内容分为以下几部分：.1..观察脑缺血后内源性apelin/APJ的表达规律，明确apelin/APJ参与脑缺血病理过程。.2..评价apelin对脑缺血后血管内皮细胞损伤产生的影响。.3..观察apelin过表达小鼠脑缺血后血脑屏障的损伤情况。.4..评价apelin对脑缺血后血管内皮细胞修复及血管新生的影响。.研究结果如下：.1..脑缺血后大脑皮层中Apelin和APJ表达下调。脑血管内皮细胞氧化应激、炎症反应加重。Ad-Apelin干预减少氧化应激，抑制炎症、凋亡。同时上调AngII及VEGF、DLL4-Notchl，促进血管新生。.2..Apelin促进缺氧状态下内皮细胞的增殖、迁移。同时，缺氧条件下内皮细胞中miR-503表达下降。miR-503通过靶向抑制apelin，抑制缺氧诱导的内皮细胞增殖，迁移和血管形成。.本研究的科学意义在于，为脑梗死这一致死率和致残率均高的多发病寻找治疗干预点。特别是对于那些错过超早期血管再通的脑梗死患者，保护血管内皮、促进其功能恢复和血管新生，对改善疾病的预后有着重要的意义。Apelin这一肽类物质通过其受体APJ，发挥对血管内皮的保护和修复作用。无论是给予外源性Apelin还是刺激体内内源性Apelin/APJ信号系统的激活，实验提示均可能获益。因此，Apelin/APJ信号系统有望成为脑梗死的一个新的治疗干预点，Apelin也为脑梗死药物的开发提供新的思路，具有良好的应用前景。