环丙沙星通过影响主动脉血管平滑肌整合素alpha 9亚基的表达及活性参与主动脉夹层动脉瘤发病的机制研究

Fluoroquinolone is one of the mostly used antibiotics. It is reported that the application of fluoroquinolones was related with the incidence of aortic aneurysm and dissection (AAD). However, the mechanism still remains unclear today. Previous studies suggested the fluoroquinolones could affect the activity of integrin molecules by complexing magnesium ion. Our previous finding showed that the integrin family member, Intergin α9 (ITGA9), might increase the proliferation and inhibit apoptosis of vascular smooth muscle cells (VSMC) by activating the phosphorylation of AKT. Therefore, we hypothesized that the most used fluoroquinolone, Ciprofloxacin, could participate in the mechanism of the onset of AAD by affecting the expression and activity of ITGA9 on aortic VSMC by complexing magnesium ion. We will investigate this issue by vitro and vivo experiments to confirm this relationship and mechanism. Consequently, this study is of great significance to elucidate the mechanism of fluoroquinolones for AAD, and provide new references and target for clinical antibiotic application, prevention and drug intervention in aortic diseases.

氟喹诺酮类药物是最常用的抗感染药物之一，既往研究发现氟喹诺酮的应用与主动脉夹层动脉瘤的发病存在明显相关性，但其病理机制尚不完全清楚。既往研究提示氟喹诺酮类抗生素可能通过镁离子络合作用影响整合素分子活性，而申请人前期研究发现主动脉夹层病变组织中整合素a9 (ITGA9)蛋白表达异常降低，且并定位于主动脉血管平滑肌（VSMC），而人主动脉VSMC过表达ITGA9可能通过激活AKT信号发挥促进增殖、抑制凋亡的作用。因此申请人提出氟喹诺酮类代表药物环丙沙星可能通过络合镁离子影响ITGA9活性，进而促进主动脉血管平滑肌凋亡并加重主动脉夹层病变的假说，拟通过相关性分析、在体动物实验、离体细胞实验探究氟喹诺酮类抗生素与主动脉夹层的相关性及作用机制。本研究对阐明氟喹诺酮影响主动脉夹层发生机制具有重要意义，可为临床抗生素应用、主动脉夹层的预防和药物干预提供新的参考和靶点。

氟喹诺酮类药物是临床最常用的抗生素，既往研究提示氟喹诺酮的应用与主动脉夹层动脉瘤的发病存在明显相关性，但其病理机制尚不完全清楚。环丙沙星是氟喹诺酮类代表药物。本研究在细胞和动物水平研究了环丙沙星对主动脉夹层动脉瘤形成中的影响，应用蛋白组学技术、整合素及炎性标志物的靶向分析对其分子机制作了初步的探究。环丙沙星可以抑制人主动脉平滑肌细胞增殖能力，通过蛋白组实验及细胞功能实验提示，该作用可能通过靶向结合PARP1、RAC1、IGF1R和MKI67，改变人主动脉平滑肌细胞代谢，参与调控MAPK、PI3K-AKT等信号通路影响人主动平滑肌细胞功能，进而参与疾病的发生和发展。在小鼠水平摄入环丙沙星，可影响主动脉结构稳定，在环境因素刺激下促使主动脉夹层动脉瘤的发生。同时，本研究通过高通量蛋白芯片分析了腹主动脉瘤患者的临床血浆样品，发现39个差异表达的细胞因子，深入研究这些差异标志物对于主动脉夹层动脉瘤发病机制、临床诊断和药物靶点的研究具有重要意义。综上，本研究通过临床样本分析、在体动物实验、离体细胞实验探究了氟喹诺酮类抗生素代表药物与主动脉夹层动脉瘤的相关性及作用机制，为临床抗生素应用、主动脉疾病的预防和药物干预提供新的参考和靶点。