基于动态非线性的大型复杂基因调控网络的建模与分析

Genetic regulatory networks （GRN）describe complex interactions among genes. Based on dynamic gene expression date GRN can be reconstructed and simulated. Many models have been proposed to describe GRNs. For example, Booleen network(dynamic), Bayes network, linear differential equations and so on. However these models have their limitation. For example, parameters in this model usually have no clear biological meaning. Recently, based on statistical thermodynamics theory and biochemical reaction principle, nonlinear differential equations are proposed to describe GRNs. Several small-size GRNs have been well studied experimentally and theoretically. Nevertheless, it is impossible to study large-size GRNs only by experiments. This project will combine genetic algorithm, convex optimization principle to reconstruct nonlinear model for describing large-size GRNs. Furthermore, the reconstructed GNRs will be analyzed and simulated, the results from this project are expected to provide theoretical guideline for drug design and diseases treatment.

基因之间的相互作用构成复杂的动态基因调控网络。基于微阵列数据，可以对基因之间的调控关系进行重构仿真和分析。许多模型如布尔代数网络、动态贝叶斯网络、线性微分方程组等被用来描述基因调控网络，但是这些模型在模拟基因调控网络的动态行为上具有一定的局限性。因此，本项目试图通过构建一些非线性方程模型，充分模拟基因调控网络的动态行为，进而对模型结构进行优化，使得到的生物网络模型更精确，更接近实际基因调控网络。虽然基于分子热力学和生物化学反应原理，非线性微分方程被用于描述基因调控网络，许多小的的非线性基因调控网络通过试验来研究。然而对于大型的基因调控网络， 特别是复杂疾病网络，通过研究小型网络的试验方法是无法完成的。本研究试图结合人工智能算法与凸优化算法构建大型非线性基因调控网络，进而进行理论分析、模拟仿真和数值实验，更深入理解复杂网络的性质。本研究的结果将为针对复杂疾病的药物设计和治疗提供理论基础。

基因之间的相互作用构成复杂的动态基因调控网络。基于微阵列数据，可以对基因之间的调控关系进行重构仿真和分析。许多模型如布尔代数网络、动态贝叶斯网络、线性微分方程组等被用来描述基因调控网络，但是这些模型在模拟基因调控网络的动态行为上具有一定的局限性。因此，本项目试图通过构建一些非线性方程模型，充分模拟基因调控网络的动态行为，进而对模型结构进行优化，使得到的生物网络模型更精确，更接近实际基因调控网络。虽然基于分子热力学和生物化学反应原理，非线性微分方程被用于描述基因调控网络，许多小的的非线性基因调控网络通过试验来研究。然而对于大型的基因调控网络， 特别是复杂疾病网络，通过研究小型网络的试验方法是无完成的。本研究试图结合人工智能算法与凸优化算法构建大型非线性基因调控网络，进而进行理论分析、模拟仿真和数值实验，更深入理解复杂网络的性质。本研究的结果将为针对复杂疾病的药物设计和治疗提供理论基础。基于单样本的PPI网络的疾病基因检测,我们提出了一种基于临床单样本PPI网络中心特征的疾病基因监测方法（简称DSCSN）,试验结果表明该方法对乳腺癌和痴呆病的A精确度分别达到0.893和0.807，由于两种竞争方法。通过对前10个优先基因分析表明，我们的方法对预测新的疾病基因也是有效的;基于PPI网络、临床RNA数据和OMIM数据的疾病基因检测,我们结合PPI网络、临床RNA数据和OMIM数据 ，提出了一种称为DGSEQ的基因预测算法，我们的算法是建立在差分网络重新布线信息计算的临床RNA-Seq 数据,为选取平衡的非疾病基因组（负样本），利用OMIM数据构建了疾病基因网络。从PPI网络和差分网络中提取特征，训练逻辑回归分类器，我们的DGSEQ分别获得了乳腺癌基因、甲状腺癌基因以及痴呆基因的0.88，0.83和0.80的AUC值，结果表明我们的算法不仅优于其它三种算法，而且还可以有效的预测新的疾病基因;通过不同条件下的基因表达的加权方法从蛋白质之间的相互作用网络中识别疾病基因,我们提出一种同时将生物分子网络节点的关联推定原理和边的关联推定原理相结合的算法，该算法分别在乳腺癌、肺癌和与精神分裂症相关的疾病基因的鉴定中， AUC值分别达到0.95、0.90、0.92。同时在未知的基因列表中也发现了两种新的与精神分裂症相关的基因。作为拓展性研究，在模糊与控制、供应链管理方面也取得部分成果。