基于多尺度分子模拟技术和复杂网络分析的丙型肝炎病毒耐药性机理研究及耐药性预测模型的构建

Hepatitis C virus (HCV) is one of the most significant disease that severely affects human health and its infection is the major causative agent of chronic hepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Because HCV is a RNA virus, it is prone to mutate during its replication and thus help the virus to escape from immune system. However, this mutation makes drug resistance often occur, causing many anti-viral drugs ineffective and allowing viral replication to occur. Drug resistance has become a serious problem in the HCV therapy development. Therefore, to develop potent and effective antiviral drugs against the viral variants, the detailed understanding about the molecular basis of drug resistance at the atomic level will be very urgent and important.In this project, we aim to explore the detailed mechanism for HCV drug resistance by the combination use of quantum chemistry calculation, molecular dynamics simulation and binding free energy calculation and free energy decomposition, complex network analysis. We will also develop in silico models that can be used for the prediction of the drug resistance of the drugs that are appoved by FDA or in clinical trials. The findings could provide some insights into the resistance mechanism HCV and would be critical for the development of novel inhibitors that are less susceptible to drug resistance.

丙型肝炎是由于HCV病毒引起的严重危害人类健康的慢性传染性疾病，是导致肝癌的常见病因,其病毒在复制过程中容易发生变异，对药物产生耐药性，导致治疗失败。因此，耐药性问题已成为丙型肝炎治疗中非常棘手的问题。由于病毒的突变而产生耐药性的机理非常复杂，目前还缺乏对丙型肝炎耐药机理的解释和合理预测。我们拟采用多尺度分子模拟、复杂网络和生物信息学方法，从分子水平系统研究HCV病毒对靶向HCV病毒复制过程药物的耐药性机理，构建耐药性的预测模型。我们将应用量子化学计算、分子动力学模拟和结合自由能计算以及复杂网络分析等方法研究药物和耐药突变体之间的相互作用，探讨由于病毒靶标突变而产生耐药性的分子机理，应用机器学习方法建立耐药性评价的理预测模型，实现对新药物耐药性的合理评价，为开发新的具有抗耐药性的抗丙型肝炎药物奠定基础。

丙型肝炎是由于HCV病毒引起的严重危害人类健康的慢性传染性疾病，是导致肝癌的常见病因,其病毒在复制过程中容易发生变异，对药物产生耐药性，导致治疗失败。因此，耐药性问题已成为丙型肝炎治疗中非常棘手的问题。由于病毒的突变而产生耐药性的机理非常复杂，目前还缺乏对丙型肝炎耐药机理的解释和合理预测。我们以 HCV 病毒对 NS3/4A 蛋白酶、RNA 聚合酶 NS5B、 NS5A 蛋白抑制剂的耐药性作为研究对象，应用分子模拟、复杂网络分析以及生物信息学手段，从分子水平上探讨由于病毒靶标突变而产生耐药性的机理，实现对耐药性机理的解释和合理预测。我们应用分子模拟、结合自由能计算以及复杂网络分析方法研究了几种典型的小分子抑制剂与HCV 病毒NS3/4A 蛋白酶、NS5B 聚合酶相互作用体系的结合自由能，分析了相互作用所引起的构象变化。我们还应用加速分子动力学模拟、拉伸分子动力学模拟以及Metadynamics模拟方法研究了由于NS3/4A 蛋白酶、NS5B 聚合酶突变所导致的对小分子抑制剂产生耐药性的分子机制。我们的研究结果对HCV 病毒对 NS3/4A 蛋白酶、NS5B 聚合酶抑制剂的耐药性机制的研究以及进一步发现可以克服耐药性的HCV 病毒小分子抑制剂具有很好的理论意义。