宿主T淋巴细胞通过干扰素-γ抑制脱落乳牙干细胞骨再生能力的免疫学机制研究

Stem cells from human exfoliated deciduous teeth (SHED) are derived from pulp of naturally exfoliated deciduous teeth. Based on its unique tissue origin, multipotent differentiation and immunomodulatory properties, SHED represent an easily accessible and promising resource for craniofacial bone regeneration. Immune microenvironment plays an important role in SHED-based tissue regeneration, but the underlying mechanism is still not understood. In this study, we will clarify that recipient T lymphocytes and pro-inflammatory cytokines modulate implanted SHED function by inducing apoptosis and inhibiting osteogenesis. Mechanistically, Interferon-gamma (IFN-γ) regulates Fas/FAF1/Caspase8/3 signaling, leading to improvement of SHED apoptosis and also regulates the Fas/FAF1/β-catenin cascade, leading to reduction of SHED-mediated bone regeneration. Moreover, we will firstly target host immune cells and explore a new approach for improving SHED-based craniofacial bone regeneration.

脱落乳牙干细胞（SHED）来源于生理性脱落乳牙的牙髓组织，因其独特的组织来源，优越的增殖、多向分化和免疫调节能力，而成为口腔颌面部骨组织再生领域极具应用前景的间充质干细胞源。在以SHED为基础的组织再生中，宿主免疫微环境对移植SHED的调控作用至关重要，但其具体调控作用及分子机制尚不清楚。本项目拟通过细胞学和动物实验证实宿主T淋巴细胞分泌促炎症细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）调控SHED凋亡和成骨分化能力。其机制可能是通过Fas/FAF1/Caspase8/3促进SHED凋亡，通过Fas/FAF1/-catenin抑制SHED成骨分化。本项目为揭示宿主T淋巴细胞在组织再生中所发挥的调控机制提供理论依据，并从转化医学角度提出以宿主T淋巴细胞及促炎症细胞因子作为新的靶点，为提高口腔颌面部骨组织再生疗效提供新的策略。

以干细胞为基础的再生医学为颌面部临界骨缺损治疗提供新的希望。虽已取得一定成果，但仍不能有效修复缺损骨组织，更无法实现功能性骨再生，有待深入研究。宿主免疫微环境在组织再生过程中发挥重要作用，在很大程度上调控参与组织再生的干细胞生物学功能，影响组织再生疗效。因此宿主免疫微环境的调控作用及分子机制是组织再生医学的新靶点。.脱落乳牙干细胞（stem cells from exfoliated deciduous teeth，SHED）来源于生理性脱落乳牙的牙髓组织，具有优秀的干细胞性能，与颌面部组织同源，是颌面部组织再生治疗的理想干细胞源。本项目以SHED为基础的骨组织再生为研究对象，探究宿主T淋巴细胞及促炎性细胞因子干扰素γ对SHED骨形成能力的作用及分子机制。经过系统深入的研究发现：.应用小鼠颅顶骨缺损模型和皮下移植成骨实验发现：T淋巴细胞明显抑制SHED骨形成能力，降低SHED修复小鼠颅顶骨缺损能力。进一步探究具体机制，研究发现：T淋巴细胞能够通过Fas/FasL信号通路诱导SHED细胞凋亡，损伤其增殖、成骨向分化等干细胞性能。促炎性细胞因子干扰素γ（Interferon-γ, IFN-γ）促进T细胞诱导的SHED细胞凋亡；抑制SHED细胞增殖和成骨向分化。在本研究中国际上首次报道人体免疫蛋白PD-1在SHED上呈特异性持续性表达，并在维持和调控MSC-DP自我更新、多向分化等性能中发挥关键作用。.本项目证实宿主T淋巴细胞在SHED为基础的骨组织再生过程中发挥重要调控作用，为组织再生医学研究提供新方向；从转化医学角度，以宿主T淋巴细胞及促炎性细胞因子为新靶点，有望提高颌面部骨组织再生疗效，具有一定临床意义。对SHED细胞凋亡、增殖、分化等干细胞性能调控的分子机制研究，为最终揭示牙源性干细胞生物学性能提供实验依据和理论基础，也为临床细胞治疗中筛选高质量牙源性干细胞源提供新的分子标记物。