Morusin新型骨架衍生物的设计、合成及其抗肿瘤p53-MDM2和5-LOX机制研究

This project aims at the rational design and practical synthesis of novel Morusin skeleton-based derivatives, without changing the original structure-activity relationship from introducing the oxindole skeleton which showed the promising activity of inhibiting the p53-MDM2 binding in our previous studies, focusing on its 5-LOX inhibitory activity and p53-MDM2 binding inhibitory activity, then exploring its multi-target mechanism, and investigating its structure-activity relationship. We expect that at least two candidates can be found based on the Morusin skeleton, thus to pave the way to further development of new drugs. We also anticipate that from carrying out this project, we could find suitable potential new target towards the treatment of neoplastic diseases while providing new ideas for the design of innovative drugs with anti-tumor activity.

本项目拟在没有改变原有Morusin构效关系的基础上， 在其结构上合理引入了p53-MDM2结合抑制剂氧化吲哚骨架，设计了新型Morusin骨架衍生物，计划合成100余个新型Morusin骨架衍生物, 对所合成的化合物进行体内、外抗肿瘤活性研究， 对活性好的先导化合物重点研究其5-LOX抑制活性和p53-MDM2结合抑制活性，探索其多靶点机制, 并对其构效关系进行进一步研究，计划筛选出2种以上基于Morusin骨架新型高活性先导化合物，为以后更深入创制化学新药打下基础。期待为肿瘤疾病的治疗发现潜在的新靶点，为治疗肿瘤疾病创新药物的设计提供新的思路。

对中药桑白皮活性成分Morusin进行结构修饰，进一步研究其抗肿瘤构效关系及其抗肿瘤机制；对Morusignin L进行全合成及结构修饰，研究Morusignin L构效关系及其肿瘤机制，有助于潜在抗肿瘤新靶点的确定, 对新型抗肿瘤药物的发现具有重要的研究价值。. 本项目通过对黄酮类Morusignin和Morusignin L进行结构修饰，合成了20余个Morusignin和Morusignin L衍生物；应用新方法学研究合成了30余个Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物；合成了100余个Morusin骨架及其黄酮类白杨素骨架等拼接衍生物；合成了100余个黄酮类山酮素骨架、氧化吲哚骨架拼接衍生物。并进行了生物活性评价, 为继续进行创新药物的研究奠定了物质基础； . 体外药理研究表明衍生物3e可能通过线粒体介导的caspase-3/8/9活化和p53信号通路的多靶点协同调控，抑制A549细胞的增殖和迁移，并诱导凋亡。同时测试了衍生物3e对C57BL/6小鼠Lewis肺癌的体内抗肿瘤作用。结果表明化合物3e通过激活p53信号通路在体内发挥了有效的抗肿瘤活性，有望成为开发新型抗肿瘤药物的候选药物。. 本项目结合天然产物化学，药物化学以及化学生物学等研究手段，对黄酮类Morusin骨架、白杨素骨架、山酮素骨架等拼接衍生物进行合成，对其进行体内外抗肿瘤活性及其机制研究。这些工作将有助于潜在新靶点的确定以及抗肿瘤新药的发现。因此，本项目为新药创制提供了新思路，在有机化学和医药化学中具有极其重要的研究意义。. 在该项目资助及执行期内, 项目主持人以通讯作者发表SCI文章27篇 (文章致谢部分已标注基金编号No. 81660576)。以第一发明人授权专利2项。培养硕士和博士研究生10名 。本项目主持人获得贵州省自然科学二等奖 (排名第一, 贵州省政府)；评为贵州省省管专家和百千万人才工程国家级人选、国家有突出贡献中青年专家。