Mfn2在高脂饮食诱导大鼠胰岛素抵抗形成过程中的作用及机制研究

胰岛素抵抗（IR）是代谢性疾病的共同病理基础，细胞内代谢产物，特别是脂肪酸代谢产物的堆积是影响胰岛素信号通路的重要原因，而线粒体是脂肪酸代谢的关键部位。因此，线粒体功能的异常可能是胰岛素抵抗的重要方面。线粒体融合蛋白2（Mfn2）是影响线粒体功能的重要蛋白，我们前期研究发现，胰岛素抵抗大鼠骨骼肌Mfn2 mRNA和蛋白表达均下降，并且线粒体的形态也有明显的影响变化，本课题拟通过高脂饮食构建大鼠IR模型，探讨胰岛素抵抗形成过程中线粒体功能的变化及胰岛素信号通路的改变，通过转基因技术，以重组腺病毒为载体，构建Mfn2和Mfn2 shRNA重组腺病毒，研究Mfn2所调控的线粒体功能变化与胰岛素信号通路的分子机理，为进一步阐明胰岛素抵抗的发病机制、寻找新的药物治疗靶点提供理论依据，为Mfn2转基因技术治疗人类胰岛素抵抗相关疾病奠定基础。

一、项目完成情况. 本课题通过高脂饮食诱导SD大鼠胰岛素抵抗动物模型，通过生理状态下正糖-高胰岛素钳夹实验证实模型构建成功，研究胰岛素抵抗形成过程中肝脏线粒体功能的变化、肝脏胰岛素信号通路的改变及其关系。进一步构建了Mfn2和Mfn2 shRNA（short-hairpin RNA，shRNA）重组腺病毒，转染大鼠及肝细胞、骨骼肌细胞，观察了细胞因子及代谢酶变化，线粒体功能、胰岛素信号通路的改变及二者关系。 . 本项目探讨了高脂饮食诱导大鼠胰岛素抵抗形成过程中线粒体功能的变化及胰岛素信号通路的改变；揭示了Mfn2所调控的线粒体功能与胰岛素信号通路的分子机理，系统地阐述了线粒体功能及胰岛素信号传导通路改变最终导致胰岛素抵抗发生的分子机理。. 课题组按时、圆满完成了计划书的研究内容。二、项目取得成果.1、本研究阐明了高脂饮食诱导大鼠胰岛素抵抗形成过程中线粒体功能的变化及胰岛素信号通路的改变，揭示了Mfn2调控线粒体功能与胰岛素信号通路的分子机理，阐明MFN2改善线粒体功能与胰岛素抵抗的分子机制，进一步全面了解线粒体功能和胰岛素抵抗的关系，为临床寻找阻断胰岛素抵抗的发生和发展的有效手段提供更加坚实的理论基础。.2、在本项目的资助下，课题组培养了博士3名、硕士研究生5名，在国内外重要学术刊物及会议发表科研论文十余篇，参加国际、国内会议学术交流12人次，获得省级科技进步奖一等奖1项，取得了较大的社会效益。