低剂量TCDD联合高脂饮食诱导雌性大鼠胰岛素抵抗及叶黄素预防作用研究

肥胖或长期暴露于TCDD均可引起人/动物胰岛素抵抗（IR），两者都与诱发脂肪细胞因子增加有关，槲皮素、姜黄素能部分减弱这些效应，但未见TCDD联合高脂致IR的报道。我们假定低剂量TCDD与高脂饮食对IR存在联合作用；机制可能为：（1）氧化应激与炎症反应：IkkB/NFκB激活IRS-1-PI3-K-PKB）通路；（2）TCDD激活Src→C/EBP→TG↑、FFA↑；（3）泛素蛋白酶体途径：高脂饮食→雌性SD大鼠UCH-L3↓→脂肪积聚↓，TCDD可能损害这种调节。项目拟以高脂饮食诱导成年雌性SD大鼠OP与OR模型，再分别施加2水平TCDD，观察遗传（OP与OR）与复合环境因素（高脂+TCDD）交互作用对IR的影响，并通过血清蛋白组学寻找血清生物标记物。另以TCDD+FFA诱导3T3-L1脂肪细胞IR，检测IR形成是否与内质网应激有关，并观察叶黄素是否减轻TCDD+FFA致脂肪细胞IR。

肥胖或长期暴露于TCDD 均可引起人/动物胰岛素抵抗（insulin Resistance，IR），两者都与诱发脂肪细胞因子增加有关，槲皮素、姜黄素能部分减弱这些效应。本课题主要探讨低剂量TCDD 与高脂饮食对IR 是否存在联合作用及作用机制。课题首先利用高脂饮食诱导成年雌性SD 大鼠制备肥胖易感（obesityprone，OP）与肥胖抵抗（obesity-resistant，OR）模型，再分别施加2 水平TCDD，观察高脂饮食与TCDD联合作用对IR 的影响，发现：在高脂饮食基础上施加10ng/kg•bw•d TCDD，可以使OP雌性SD大鼠胰岛素敏感性降低，协同作用有统计学意义，这种联合作用可能与增加肝脏脂质堆积与氧化应激损伤有关；在高脂饮食基础上施加50ng/kg•bw•d TCDD，可以拮抗OR雌性SD大鼠胰岛素敏感性降低，协同作用有统计学意义，这种联合作用可能与该剂量TCDD减轻大鼠体重、减少内脏脂肪和肝脏脂质堆积，并在一定程度上减轻肝脏氧化应激损伤有关；50ng/kg•bw•d TCDD与高脂饮食对OP雌性大鼠、10ng/kg•bw•d TCDD与高脂饮食对OR雌性大鼠未出现胰岛素抵抗的联合作用。血清蛋白芯片结果表明，细胞因子白介素-6（IL-6）与瘦素（Leptin）在高脂饮食与TCDD联合作用诱导IR中发挥了重要作用，其中，IL-6与体重、内脏脂肪系数及胰岛素水平呈负相关，Leptin与体重与体重、内脏脂肪系数、胰岛素敏感指数（HOMA-IR）呈正相关，说明IL-6与Leptin可能分别在高脂饮食与TCDD联合作用诱导IR中发挥了负性与正性调节作用，上述结果在脂肪组织样品中得到一致结果，有可能成为反映高脂饮食与TCDD联合作用诱导IR的分子标志物，但需要更进一步的相关研究。细胞水平研究发现，在TCDD与FFA 联合作用能通过PKC/IRS/Akt信号通路抑制3T3-L1 脂肪细胞IL-6表达，降低胰岛素敏感性，叶黄素具有保护作用。在低剂量水平未观察到TCDD在3T3-L1 脂肪细胞中的作用与内质网应激有关。研究结果共发表SCI期刊收录论文7篇，并多次在国内外会议交流，共培养研究生4名。