PTPN22基因与中国人群Graves'病的相关性研究

Our previous study found that Graves' disease (GD) contains different subtypes caused by different major susceptible genes or different SNP variants in one susceptible gene, which has been confirmed by some researchers, however, it required more solid evidences to support this hypothesis，especially the view about different GD subtypes caused by different SNP in one susceptible gene. It has been reported that SNP rs2476601 on PTPN22 is the susceptibility loci of GD in European population, however, this polymorphism is not exist in the Japanese and Chinese population, which provide a satisfactory model to confirm our theory. An imputation analysis was conducted based on our results of the genome wide association study (GWAS) in 1,536 GD patients and 1,516 control subjects and found that 294 SNPs on a linkage disequilibrium block containing PTPN22 were associated with GD in Chinese population (P<0.05). We will select tagSNPs from the region to further genotyped in a large cohort, combining with bioinformatic analysis and functional study, to define whether the PTPN22 is the susceptibility gene of GD in Chinese population and identify the susceptibility loci to it, which will provide more reliably evidence for our hypothesis.

我们前期的研究发现，弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves' disease，GD）存在不同的亚型，不同的亚型可能有不同的主效基因或同一个易感基因的不同SNP变异引起的，且这些发现已被一些研究者证实。但不同亚型由同一个易感基因上不同SNP位点导致的证据有一定的局限性，需要提供更多新的证据。已明确PTPN22上的SNP rs2476601是欧洲人群GD的致病易感位点，但该SNP在日本和中国人群中不存在，为我们验证这种理论提供良好的模型。我们基于1536例病人和1516例正常人GWAS结果，通过Imputation分析，发现PTPN22区段有大量SNP位点和中国人GD发生相关，进一步，选择PTPN22区段内tagSNPs，在大样本人群中进行基因分型，通过生物信息学分析结合功能研究，明确PTPN22是否是中国人群GD的致病易感基因，并识别致病易感SNP位点，为我们提出的假说提供更可靠的证据。

该项目进展顺利，取得了一些新的成果，并产生了重要的可继续深入的研究的新的领域。目前的研究已经明确，PTPN22并非中国人群中GD的致病易感基因，由此进一步证实了我们提出的科学假说，即同一种多基因病可能有不同的亚型，不同的亚型可能由不同的主效基因，或者由同一易感基因不同的SNP位点变异引起的。结合前期GWAS筛查的结果，挑选了125个可能和GD的发生密切相关的SNP位点，进行了三阶段全基因组关联分析研究，识别了5个新的GD的致病易感位点；同时该研究还验证了一个备受争议的GD易感位点，即8q24.22的TG。同时，逃逸X染色体失活的位于Xq21.1上的ITM2A和女性GD 患者的相关性显著强于于男性，以及14q31区段的致病易感基因TSHR两个独立的易感位点只与抗甲状腺药物治疗一年以上的GD患者体内促甲状腺激素受体抗体（TRAB）持续阳性相关，均支持甲亢存在分子亚型的假说。血清TSH水平的GWAS研究结果显示8q12.1区段XKR4及9q22.33区段FOXE1基因多态性与中国人群血清TSH水平及PTC的易感性相关，且为血清TSH水平调节机制及低血清TSH水平与PTC易感性相关提供了新的见解。在该项目的部分资助下，已发表SCI收录论文5篇。