精神分裂症超高危人群转化趋势的预测指标及机制研究

Considering the complex pathological mechanism and the poor treatment outcomes of schizophrenia, early detection and intervention gradually become the key work for the foundational and clinical research in schizophrenia. Ultra-high risk for psychosis (UHP) is defined as individuals at the prodromal stage of schizophrenia. Early intervention in individual at UHP can effectively delay or even prevent the development of the illness. Long-term longitudinal studies suggested that there are clinical outcomes in people at UHP. Nearly 1/3 of individuals at UHP may be naturally relieved without any intervention, about 1/3 of individuals at UHP will remain at the prodromal stage of schizophrenia, and only 1/3 individuals at UHP will eventually develop schizophrenia. In this regard, it will cause adverse effects on false positive individuals if they accept clinical intervention. Unfortunately, it is difficult to accurately predict which individuals at UHP will make a transition to frank illness. To solve this issue, we explore the association between baseline brain structural and functional networks, methylation modifications, gene expression, neurocognitive function and the clinical outcomes of UHP individuals, and to identify the potential biological and clinical predictors for the long-term outcomes in the individuals at UHP. In addition, we also detect the changes of brain structure and function, methylation status and gene expression in individuals at UHP during follow-up, and further to investigate the etiology and pathogenesis of schizophrenia.

有鉴于精神分裂症病理机制复杂、疗效并不理想，精神分裂症的早期诊断和预防已逐渐成为该病基础和临床研究工作的重点。精神分裂症超高危人群在临床上定义为处于精神分裂症前驱期阶段人群，通过对处于该阶段人群进行早期干预治疗，可以有效延缓甚至阻止疾病的发生。然而，超高危人群的转化趋势有三种，约有1/3的个体症状可能在没有干预治疗的情况下自然缓解，有约1/3长期稳定在超高危状态，仅有1/3左右最终转化为精神分裂症。如何精确预测超高危人群转化趋势，降低早期干预治疗的假阳性率，是目前精神医学研究亟待解决的问题。我们试图通过对超高危人群进行纵向随访研究，分析与超高危人群转化发病相关的大脑结构功能、甲基化修饰、基因表达以及神经认知等指标，鉴定超高危人群转化趋势的预测指标；并通过追踪观察超高危人群脑结构功能、甲基化修饰和基因表达水平的变化在疾病发生发展过程中所发挥的作用，深入解析精神分裂症发生的可能病因和发病机制。

本课题针对精神分裂症超高危人群进行为期两年的随访研究，通过系统分析临床症状、神经认知、脑影像学、甲基化等临床和生物学指标，研究预测精神分裂症超高危人群转化发病的生物学标志物，并探究其潜在的发病机制。首先，本课题精神分裂症超高危个体和健康受试者的大脑结构和功能MRI数据（静息状态fMRI、3D、DTI和MRS）进行处理分析，比较精神分裂症超高危个体与健康受试者之间大脑结构和功能生物表征的差异，以及随访前后超高危个体的大脑结构和功能生物表征的改变。研究发现：1）精神分裂症超高危人群存在广泛且较为轻微的皮层厚度的改变，并且精神分裂症超高危人群转化组的皮层厚度改变模式与精神疾病患者相似；部分脑区的结构改变与年龄存在显著相关性，指出皮层厚度广泛的异常改变加之与年龄的关联可能提示了精神分裂症超高危人群在出生后大脑发育存在异常的中断。2）基于静息态功能磁共振（fMRI）数据，通过对精神分裂症超高危人群、首发精神分裂症人群和健康对照组间的低频振幅（fALFF）、局部一致性（ReHo）和功能连接（FC）进行比较分析，发现精神分裂症超高危人群和首发精神分裂症组的中央执行网络区域表现出fALFF值增高，背侧视觉区域及颞叶-感觉运动区域ReHo值降低；此外，利用支持向量机方法进行分类分析发现，上述指标在区分HCs组和UHR组（敏感性=75.88%，特异性=85.72%，准确性=80.72%，p<0.001）方面具有良好的表现。3）MRS分析发现，精神分裂症超高危人群前扣带回（ACC）的Glu和Glx水平显著高于首发精神分裂症患者组，而在内侧前额叶（mPFC）区没有显著差异。此外，本课题对精神分裂症超高危人群的免疫炎症进行探索性研究，发现精神分裂症超高危组的IL-1β水平明显高于健康对照组，而首发未服药精神分裂症患者组的TNF-α浓度显著升高；精神分裂症超高危转化组的IL-17和TNF-β水平明显高于未转化组。上述研究表明精神分裂症早期阶段存在大脑结构神经发育、免疫炎症水平的异常，上述生物指标可能是精神分裂症超高危个体转化发病的潜在性生物标志物。