GDF8在多囊卵巢综合症患者卵巢局部胰岛素抵抗发生过程中的作用研究

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder and metabolic disease, which exhiting the ovarian local insulin resistance in childbearing age women and severely affects women fertility. However, the pathogenesis of PCOS is still unknown. Previous study demonstrated that the expression of growth differentiation factor 8 (GDF8) in PCOS patients granulosa cell was significant higher than that in normal control women. Moreover, GDF8 can induce insulin resistance in muscle and adipose tissue, which indicates that GDF8 may induce the ovarian local insulin resistance in PCOS patients. Therefore, human granulosa cells and GDF8 granulosa cell conditional knockout mice were used as the research model in our study to explore the role of GDF8 in the pathogenesis of PCOS ovarian local insulin resistance and related regulation mechanism. Our study will discover the new pathogenesis of PCOS and provide the new view and theoretical basis for the treatment of PCOS patients.

多囊卵巢综合症（PCOS）是育龄女性常见的内分泌代谢紊乱疾病，表现出卵巢局部胰岛素抵抗现象，严重影响育龄女性的生育能力，其发病机制不明晰。前期研究发现，PCOS患者颗粒细胞生长分化因子8（GDF8）的表达显著高于正常对照组，且GDF8可以诱导肌肉和脂肪组织胰岛素抵抗的发生。由此推测，GDF8可能在PCOS卵巢局部胰岛素抵抗的形成中发挥作用。因此，本项目以人卵巢颗粒细胞和颗粒细胞特异性敲除GDF8的PCOS模型小鼠为研究对象，探讨GDF8在PCOS卵巢局部胰岛素抵抗形成中的作用及调控机制，旨在揭示PCOS卵巢局部胰岛素抵抗发生的新机制，为PCOS的治疗提供新的思路和理论基础。

本项目围绕多囊卵巢综合症（polycystic ovary syndrome, PCOS）这一育龄女性常见的内分泌代谢紊乱疾病，以小鼠和人卵巢颗粒细胞为研究对象，开展生长分化因子8（growth differentiation factor 8, GDF8）在PCOS卵巢局部胰岛素抵抗过程中的作用研究。通过本项目的研究发现PCOS患者卵泡液中GDF8的水平显著升高。卵泡中GDF8含量与BMI呈正相关，而与雄激素水平呈负相关。细胞实验结果表明，GDF8通过上调丝氨酸蛋白酶抑制剂家族E成员1（serpin family E member 1, SPERINE1）的表达从而引起人颗粒细胞葡萄糖代谢紊乱的发生。机制上，本项目研究发现TGF-β受体I是GDF8诱导SERPINE1的表达和合成所必需的，SMAD2/3-SMAD4调控GDF8诱导的SERPINE1的表达和合成，TP53介导GDF8诱导的SERPINE1的表达和合成。动物实验结果表明，GDF8受体抑制剂SB-431542显著缓解DHEA诱导的小鼠PCOS表型。同时，本项目临床研究结果表明，PCOS是卵巢低反应的风险因子，血清和卵泡液中GDF8的含量与卵巢反应性密切相关，卵泡液中GDF8含量与LH、雌激素和窦卵泡数呈负相关。本项目的研究成果揭示了GDF8在PCOS卵巢局部胰岛素抵抗过程中的作用其致病机制。证明了GDF8是预测PCOS发生的潜在分子标记物。同时，发现了GDF8可以作为预测卵巢反应性的潜在分子指标。