LRRK2介导的免疫炎症机制在帕金森病发病中的作用研究

Parkinson's disease is a common neurodegenerative disease.In general, the disease is caused by genetic factors and environmental factors. LRRK2 is the most frequently mutated gene in Parkinson's disease. LRRK2 highly expressed in microglial cells. Our preliminary studies suggest that overexpression of LRRK2 may lead to abnormal activation of microglia as well as the excessive release of inflammatory cytokines, we also found that LRRK2 interaction with Calcineurin in the cell. Calcineurin involved in regulation of immune inflammation and neuronal survival. Thus, we hypothesis that LRRK2-mediated immune inflammatory mechanisms through interaction with Calcineurin in the pathogenesis of Parkinson's disease.On the basis of preliminary work, we will study the mechanism of LRRK2 regulation of immune inflammation via interaction with Calcineurin, reveal the physiological and pathogenic mechanisms of LRRK2, and explore effective treatment of Parkinson's disease.

帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，基因变异相关的遗传因素及免疫炎症相关的环境因素在其发病中发挥着重要作用。LRRK2是帕金森病中突变频率最高的致病基因，且在参与免疫炎症相关的小胶质细胞中高表达。我们的前期研究提示LRRK2过表达可导致小胶质细胞的异常激活以及炎症因子的过度释放，同时我们发现LRRK2与Calcineurin具有相互作用。Calcineurin具有介导免疫炎症以及调节神经元存活的作用。由此，我们推测在帕金森病发病过程中LRRK2可能通过与Calcineurin相互作用参与免疫炎症反应的调节作用。本课题拟在前期工作基础上，对LRRK2调控Calcineurin介导的免疫炎症信号通路进行研究，为揭示LRRK2的生理功能、致病机制以及探索帕金森病的有效治疗药物提供线索。

帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，遗传易感性与环境因素相互作用在其发病中发挥着重要作用。LRRK2是帕金森病中突变频率最高的致病基因，免疫炎症是较为常见的环境刺激因素。因此，研究LRRK2通过免疫炎症在帕金森病发病中的作用将有助于阐述帕金森病的致病机制并寻找相关治疗靶点。在本项目研究中我们发现：首先， LRRK2诱发脑内炎症反应。我们通过动物模型发现LRRK2基因变异可以导致脑内小胶质细胞过度激活，释放炎症因子，诱发免疫炎症反应，导致中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失，进而产生帕金森病行为学改变。其次， LRRK2相关的免疫炎症反应中，Calcineurin具有重要介导作用。我们的研究提示，LRRK2与Calcineurin具有相互作用。LRRK2通过Calcineurin激活下游NFAT信号通路，进而促进炎症因子表达，参与炎症反应。使用Calcineurin抑制剂可以逆转该炎症反应。最后，在动物模型中使用Calcineurin抑制剂，可以缓解免疫炎症，减少中脑黑质多巴胺能神经元丢失，缓解动物模型行为学变化。此外，我们的研究同时发现，在帕金森动物模型中，在脑内存在炎症反应的同时，肠道同样存在类似的炎症反应，而且肠道炎症反应出现时间早于动物行为学改变之前，提示肠-脑间的免疫炎症失衡机制可能参与帕金森病发病，在后期的研究中我们将进一步深入探讨。本课题对LRRK2调控Calcineurin介导的免疫炎症信号通路进行研究，阐述了LRRK2在免疫炎症调控中的作用机制。探索了LRRK2通过Calcineurin激活下游NFAT信号通路，进而促进炎症反应，参与帕金森病发病的致病机制，提示调控Calcineurin信号通路可能为潜在的帕金森病治疗靶点。