GDF5与发育性髋关节发育不良的相关性研究

发育性髋关节发育不良(developmental dysplasia of the hip，DDH），又名先天性髋关节脱位，是一种常见的先天肢体异常疾病。我国DDH发病率约0.1%-0.4%，每年有5万名DDH患儿出生，严重影响我国人口素质。由于DDH病因学尚不清楚，临床上往往在发现症状后才开始治疗，而目前DDH的治疗方案主要是保守治疗和手术治疗，但是3岁以上患儿即不适合保守治疗。本课题组通过前期研究发现GDF5启动子区域一个基因多态性与DDH发病呈显著相关性。因此，我们希望对GDF5基因所有多态性(TagSNPs方法)特别是启动子区域多态性位点进行研究，找出GDF5基因上与DDH发病相关性最高的多态性位点，进而对多态性位点进行功能研究，证实多态性位点可以导致GDF5的表达或功能的差异，从而在DDH的发病中起作用。本课题是DDH的病因学研究，其研究结果为预防和治疗DDH提供新的思路和方法。

本项目按原计划进行，并在完成原计划的基础上进行了一些拓展研究。本项目取得如下研究成果：（1）建立了发育性髋关节发育不良(developmental dysplasia of the hip，DDH）的标本库（1200例DDH患者和1200例正常对照的口腔拭子或血样标本，以及100例DDH患者的股骨头标本和80例DDH患者的关节囊）；（2）发现生长转化因子5（Growth differentiate factor 5, GDF5）基因启动子区的多态性位点（rs143383）与DDH发病明显相关，GDF5在DDH的发病中起重要作用。GDF5基因是第一个被发现的与DDH发病相关的基因。（3）GDF5启动子区域多态性位点（rs143383）可以影响GDF5启动子的活性，从而影响GDF5基因的表达（293T细胞株）。同时，研究也表明在一些细胞株（ATDC5细胞株），可能由于某些调控因子与启动子区域结合，导致这种差异的消失；（4）雌激素影响ATDC5细胞株总蛋白多糖以及软骨相关基因（包括GDF5基因）表达；（5）雌激素通过影响GDF5基因启动子从而影响GDF5表达；（6）本课题拓展研究表明ASPN基因、TBX4基因多态性与DDH的发病相关，而DVWA基因多态性与DDH的发病无明显相关性；同时，GDF5基因多态性与骨性关节炎发病相关。