食管癌第二候选连锁易感区精细扫描研究

食管癌是严重危害国人生命与健康的最常见恶性肿瘤之一。研究证实沿海潮汕和内陆太行山食管癌高危人群有着相近的遗传背景，提示两高危人群可能共同遗传了祖先染色体上增加罹患食管癌风险的位点。课题组在连续10年高发区流行病学调查、家系收集与中密度STRs标记全基因组扫描的基础上，获得2个候选区，其中1个候选区经精细扫描定位出食管癌连锁易感区。本申请项目旨在增加家系样本，利用更密集的STRs和SNPs标记对另1个候选区进行精细扫描与连锁分析，以肯定与缩小连锁易感区，为接下来鉴定出可用于食管癌易感个体筛选的分子遗传学标记奠定基础。

对原有6个食管癌大家系继续追踪、随访、补充血样，对家系中已死亡个体DNA进行了全基因组高保真扩增,并新增食管癌家系6个。利用5个SNP替代原有全基因组扫描最高LOD值STR标记，在新增6个家系精细扫描，连锁分析发现LOD值0.78，NPL值1.58；利用9个STR标记，对累计的12个家系精细扫描发现，LOD值从1.71上升到2.20 ，NPL值从1.58上升到2.55，超过2.0，且单体型与表型在部分家系中共分离，家系间单体型区域有重叠，重叠区内还有DNA修复基因N4BP2。候选区邻近食管癌全基因组关联基因ADH1B Arg47His位点的Meta分析发现，ADH1B位点为食管癌易感位点，结合饮酒增加食管癌发病风险，但是该标记位点在家系中连锁分析，LOD值为-0.603，否定了该位点是家族性食管癌易感位点。该项目进一步肯定了候选区与食管癌易感性间的连锁，家系间重叠单体型区域缩小了连锁区范围，确定了N4BP2、LOC344967等候选基因，为进一步发现易感突变位点提供了强有力的证据与方向。