家族性食管癌候选易感C连锁区验证和精细扫描

食管癌家族聚集现象显著，但家族性食管癌易感基因尚未定位。课题组对食管癌高发区12年的现场调查，收集到一批高质量珍贵大家系样本；经全基因组STR扫描与连锁分析，获得3个候选连锁区,命名为A、B、C。A和B区已启动精细扫描。C区NPL接近2.0，提示支持连锁，需精细扫描予以肯定。因食管癌属多基因复杂性疾病，且C区在有家族史癌组织中存在高频杂合性缺失（>60%），提示C区可能存在与A/B区交互作用的抑癌基因，故值得深入研究。本项目拟首先评估C区连锁可信区间；进而应用STR和TagSNP双重标记高密度覆盖可信区精细扫描，肯定并缩小连锁区；并在新增大家系中验证；最后在锁定的C连锁区挑选关键基因的功能性SNP/TagSNP进行小规模病例对照关联研究，以发现关联位点解析连锁区。本项目将证实并缩小C连锁区，为家族性食管癌易感基因发现奠定基础。

近年全基因组关联研究发现数个散发性食管癌易感基因，但具有明显家族聚集现象的家族性食管癌易感基因尚未定位。课题组对食管癌高发区15年的现场调查，收集到一批高质量珍贵大家系样本；经全基因组STR扫描与连锁分析，获得A、B、C 3个候选连锁区。本项目旨在证实并缩小C连锁区，为家族性食管癌易感基因发现奠定基础。本项目首先应用STR和TagSNP双重标记覆盖C区精细扫描，经连锁分析C区由14 Mb缩小至11.2 Mb，LOD值和NPL值在部分家系明显抬升；进而在缩小的C区内挑选关键基因进行Sanger测序和关联研究，发现MY基因（代号）存在一新的功能性突变位点在家系患者间传递，且该突变位点在576例家族史患者和年轻患者（< 55岁）中频率为6.9‰，而在192例高龄对照样本（> 60岁）中频率为0；另外发现MY蛋白在34%的食管癌组织表达缺失，且该基因低表达与食管癌患者生存期短呈正相关。总之，本项目超额完成研究计划，锁定C区并发现MY基因很可能是家族性食管癌易感基因，为下一步探索MY基因易感机理奠定基础。