有序水分子网络调节酶蛋白功能和活性机制的理论研究

Well-ordered Water network formed in the active site of enzyme has important influence on enzyme function and activity. Though the water network formed inside enzyme active site is of higher order than liquid water, which fluctuates coupled with the biochemical changes that take place in the active site. Displacement water molecules from the well-ordered water network or disruption of its structure results in subtle entropic and enthalpic effects on drug binding or enzyme catalyzed reaction processes, which therefore regulates the activity of enzyme. Based on our previous work, this project will study the role of the well-ordered water network in drug binding and enzyme catalysis process. By employing ab initio molecular dynamics, we will investigate structure forming and changing process of the well-ordered water network. Furthermore, by properly choosing collective variables, metadynamics will be employed to explore enzyme-catalysed reactions which involves well-ordered water. Our research will help to understand how the well-ordered water network regulates the activitity of enzyme and provide valuable information for the development new drugs.

一些酶蛋白的活性口袋中存在着有序水分子网络，它们对酶的功能和活性起着重要的调节作用。酶活性中心的水分子网络的结构比液态水有序度更高，但是其中的水分子数量和网络的结构又容易受到外界的影响发生变化。当有序水分子网络的变化与药物结合酶蛋白的过程或酶催化化学反应过程耦合在一起时，将从焓和熵两方面以复杂的方式影响到这些过程的能量变化，进而对酶的功能和活性产生影响。在生理条件下，由于有序水分子网络处于动态变化中，实验手段对它们进行研究受到了一定的限制。本项目在申请人前期研究的基础上，采用从头算分子动力学方法，针对生物化学变化过程中有序水分子网络的变化，选择合适的集合变量进行高效采样，探究有序水分子网络在酶蛋白与药物结合和酶催化过程中的结构和能量变化，借此更深入地理解有序水分子网络对酶功能调节和影响的机制，并为新型药物设计提供有价值的理论参考。

有序水分子网络对酶的功能和活性起着重要的调节作用。当有序水分子网络的变化与药物结合酶蛋白的过程或酶催化化学反应过程耦合在一起时，将对酶的功能和活性产生影响。本项目采用量子化学方法和从头算分子动力学方法，探究有序水分子网络在酶蛋白与药物结合和酶催化过程中的结构和能量变化，为新型药物设计提供有价值的理论参考。.在研期间，我们分别研究了水网络对血红素降解酶催化机制的影响，发现了两种血红素降解酶PigA与PhuS之间的合作机制；探讨了水分子参与核糖体合成肽键的新机制，提出了一种通过水分子的远程质子传递机制；研究了Acek作为一种多功能酶的ATP水解酶催化机制，确认了其高ATP水解活性的来源与多功能之间的关联；提出了一种新型含铁烯烃氧化催化剂的催化机理，并探究了一系列水氧化催化剂的催化机制。同时还有进一步的工作仍在进行中。