组蛋白甲基化酶SMYD3及其靶基因在前列腺癌中的作用研究

前列腺癌是男性泌尿系常见肿瘤之一，近年来在我国发病率呈明显上升趋势。前列腺癌的发生与发展以一系列分子生物学、遗传学及表遗传学的异常变化为基础。端粒酶的异常活化是细胞恶性转化、增值失控的关键步骤之一；15-LOX-1等脂代谢酶表达异常造成的脂代谢紊乱与前列腺癌的发病密切相关。近来发现染色质组蛋白甲基化等表遗传学异常在前列腺癌等肿瘤的发生中起到重要作用。我们发现组蛋白甲基化酶SMYD3对前列腺癌相关分子15-LOX-1及端粒酶具有明显诱导作用并初步发现SMYD3在前列腺癌组织及细胞系中表达异常增高。本研究旨在探讨前列腺癌细胞中SMYD3对15-LOX-1、端粒酶等分子的作用及其作用机制；SMYD3对前列腺癌细胞依赖于端粒酶的一般肿瘤生物学行为及依赖于15-LOX-1的前列腺癌特异性生化特征的影响及两者间的协同作用。所获结果将有助于阐明前列腺癌的发病机制，并为该疾病的早期诊断及治疗提供新思路。

前列腺癌的发生与发展以一系列遗传学及表遗传学的异常变化为基础，其中染色质组蛋白甲基化等表遗传学修饰异常在前列腺癌等肿瘤的发生中起到重要作用。本课题探索组蛋白甲基化酶MYND domain-containing protein 3 (SMYD3) 在前列腺癌中的表达情况及其生物学意义。我们发现SMYD3在前列腺癌中的表达水平明显增高并常聚集于细胞核中。通过siRNA或shRNA抑制SMYD3后前列腺癌细胞的生长复制、成瘤、逃避凋亡、体外迁移等肿瘤生物学行为受到明显压制。我们研究发现SMYD3直接反式激活前列腺癌相关基因雄激素受体(AR)和15脂氧化酶1（15-LOX-1）的表达。SMYD3诱导AR和15-LOX-1启动子区的组蛋白H3-K4的二、三甲基化,改变染色质构象并造成转录因子Sp1的聚集从而激活AR基因表达。本研究结果有助于阐明前列腺癌的发生与发展机制，并为基于SMYD3抑制剂的治疗提供新思路。