基于天然产物优势结构的新型抗结核化合物的设计合成及生物学评价

Disrupting the mycolic acid biosynthetic pathway is a well proven and effective therapeutic target for chemical intervention for TB. Pks13 is responsible for the last step of mycolic acid biosynthesis and is validated as a viable target for future antitubercular research. The current proposed project aimed at developing novel anti-TB compounds targeting Pks13 with privileged structures from natural products (coumestan derivatives). We propose to extend these studies to explore the potential use in anti-TB therapeutics. The newly synthesized coumestan and benzofuran derivatives will be tested against drug susceptible H37Rv strain of M.tb. in tandem with preliminary measurements of some key ADME-tox properties including the permeability to the BBB. Our innovative approach aim to development of novel entities with potential to move into clinical trials as anti-TB medications, especially in the case of MDR, XDR, or the deathly CNS-TB.

结核杆菌分枝菌酸生物合成途径一直是非常重要的抗结核药物靶标，负责催化分枝菌酸合成最后一步的Pks13是近年来被证实的潜在新靶点。本项目采取基于天然产物的优势结构开展的合理抗结核药物设计合成为策略，发现和发展靶向Pks13的类天然产物抗结核杆菌活性化合物(coumestan衍生物)，并评估化合物的抗结核效果及初步的药代动力学、毒理学性质，阐述相关分子作用机制，深入探索具有全新作用机制的小分子化合物在结核病领域的潜在应用价值，获得具有全新作用机制和优异的体内、外活性的抗结核药物先导化合物，为寻找治疗MDR、XDR甚至是TDR的临床候选药物打下基础。同时关注化合物对血脑屏障通透性，发展可以透过血脑屏障的活性化合物，用于开发高死亡率的中枢神经系统感染结核病例的治疗药物。

结核杆菌分枝菌酸生物合成途径是非常重要的抗结核药物靶标来源，负责催化分枝菌酸合成最后一步的Pks13是近年来被鉴定的重要新靶点。本项目采取基于天然产物的优势结构开展构效关系研究，借助化合物与Pks13 TE的共晶结构，我们发展了具有极高抗结核活性的苯并呋喃并香豆素类天然产物衍生物，代表性化合物48和50对结核杆菌菌株H37Rv的最小抑菌浓度达到0.0039 μg/mL，对临床耐药结核菌菌株的抑菌浓度达到0.0078 μg/mL。同时本项目阐明了活性化合物的相关分子作用机制，化合物通过与Pks13硫酯酶结构域催化活性区直接作用从而抑制聚合酮酶的活性。体外具有高活性的化合物，在动物模型中体内活性优异。在小鼠血清滴定抑制实验中，苯并呋喃并香豆素类化合物48口服给药100 mg/kg，其抑菌滴度比TAM16（100 mg/kg）和异烟肼（10 mg/kg）高8倍。单剂量（10 mg/kg）药代动力学研究显示，化合物48的口服生物利用度为19.4%。在气溶胶感染的结核病小鼠模型中，化合物48单独给药治疗显示出剂量依赖的体内抗结核活性，而化合物48与利福平联合给药显示出明显的协同效应。这些数据表明，本项目获得的苯并呋喃并香豆素衍生物是具有进一步开发前景的抗结核药物先导化合物。