用于结直肠癌早期诊断的pH调控智能分子靶向性MRI探针研究

结肠癌早期诊断困难，MR分子靶向成像已成为肿瘤早期诊断的重要方向。本项目拟在申请者合成负载SPIO纳米胶束及成功标记于结肠癌细胞的基础上，制备一种新型可降解的pH调控智能靶向性MRI探针，即以纳米聚合物胶束为载体，包裹SPIO，赋予聚合物胶束的MR成像可见性及其对肿瘤组织的被动靶向功能；进而使用pH敏感的polyHis-b-PEG，将抗体片段anti- EpCAM ScFv链接于聚合物胶束的PCL核上，使负载SPIO的纳米胶束同时获得分子靶向的智能调控功能，实现MRI纳米探针组织靶向与智能性分子靶向的结合，促进肿瘤细胞对纳米探针的吸收，获取优质的MRI显像效果。通过该项目可望研究发展出一类敏感度高、特异性好的新型结肠癌早期诊断MRI纳米探针，这将为肿瘤的早期诊断提供一种全新的诊断方法，具有较大的理论研究意义及潜在应用价值。

针对结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）的早期诊断困难、目前的化疗药物存在较多缺陷等现状，本项目成功制备一种新型的多功能纳米探针，该探针不但兼顾肿瘤影像诊断和治疗功能，并同时具有pH敏感的智能控释及肿瘤靶向等多种功能。.该探针以纳米胶束为载体，负载MR对比剂SPIO及高效抗癌药物紫杉醇（PTX），赋予探针MR显像和治疗双重功能及其对肿瘤的被动靶向功能；为实现探针的智能释放功能，采用具有pH敏感性的聚合物mPEGn-b-P(Asp-DIP)m-b-P(Lys-CA) p (PEALCA)构建胶束，并负载SPIO及PTX，合成SPIO-PTX-PEALCA纳米探针。在中性pH的生理环境中，PEALCA胶束的结构非常稳定，不释放SPIO及PTX，大大减少SPIO及PTX在体内传输过程中的损失。当胶束通过纳米探针的被动靶向到达肿瘤组织，被肿瘤细胞吞噬进入溶酶体内，pH约为5的酸性环境使PEALCA胶束显著膨胀并解体，SPIO和PTX在细胞内迅速释放，实现肿瘤细胞的靶向成像和治疗，显著提高MR显像效果和PTX的疗效，并减少PTX的耐药（探针的设计如下图所示）。. 通过一系列的生物学实验，证实SPIO-PTX-PEALCA具有pH智能调控功能，并能达到理想的MR效果。同时，在抑瘤效果方面，SPIO-PTX-PEALCA比临床上使用的水溶性PTX（Taxol）具有更佳的肿瘤抑制效果。. 本项目为结直肠癌的诊断和治疗提供全新的方法，对中晚期的肿瘤患者同样有积极的意义。