SHQ1促进急性T淋巴细胞白血病的机制和功能研究

Acute T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a common aggressive and life-threatening hematological malignancy often occurring in children and adolescents, yet molecular pathogenesis of which remains unclear. We have performed a genome-wide gene expression profiling revealing that aberrant expression of SHQ1, a factor involved in RNA modification, in primary T-ALL samples. The high expression of SHQ1 seems driven by major oncogenic transcriptional factors in T-ALL, suggesting a potential pivotal role of SHQ1 in T cell leukemogenesis. For this, we aim to understand whether and how SHQ1 functions to put forward T-ALL. Using combinatory approaches of molecular biology, cellular biology and animal modeling, we will (1) examine how SHQ1 loss affects T-ALL cell proliferation and survival in vitro and evaluate the functional role of SHQ1 in bone marrow transplant and patient-derived xenograft T-ALL models; (2) study the mechanism how SHQ1 transcription was activated by major oncogenes NOTCH1 and TAL1; (3) decipher the molecular mechanism whereby SHQ1 affects T-ALL cell proliferation through regulating c-MYC mRNA splicing. Our work will identify a novel T-ALL promoting factor and decipher a previously unsuspected mechanism involved in T-ALL pathogenesis. Ultimately, it raises a possibility and paves a new avenue of translating anti-SHQ1 therapy in T-ALL treatments.

急性T淋巴细胞性白血病（T-ALL）是儿童青少年人群中较为常见的恶性血液肿瘤，严重威胁未成年患者的生命健康，然而其病理机制尚不完全明了。申请人前期通过全基因组表达谱测序分析发现参与RNA修饰的基因SHQ1在人源T-ALL中异常高表达，而且基因表达受到关键癌蛋白的驱动；推测SHQ1在T-ALL的发生发展中发挥重要促癌作用，目前尚无相关报道。基于此, 本项目拟聚焦SHQ1，通过分子生物学、细胞生物学和模式动物等学科交叉的研究方法，(1) 探讨SHQ1在T-ALL发生发展过程中的功能重要性，(2)分析SHQ1在T-ALL中受到NOTCH1和TAL1双重转录调控的分子机制，(3) 阐明SHQ1通过调节c-MYC剪接效率促进T-ALL的作用机理。本项目的顺利实施将会揭示SHQ1介导T-ALL癌蛋白网络调控促进白血病发生发展的新机制，预期成果有望为针对SHQ1的白血病靶向治疗开启新思路。

急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是一类恶性程度极高的血液肿瘤，病理机制不完全明了，目前尚无有效的靶向药物。NOTCH1信号通路异常激活是促进T-ALL发生发展的关键分子事件。本项目筛选出NOTCH1调控的重要下游靶基因SHQ1，并深入探讨了SHQ1介导NOTCH1信号促T-ALL发生发展的分子机制。研究数据证实，NOTCH1直接结合SHQ1基因的启动子并激活其转录。SHQ1能够维持T-ALL细胞生长、存活和代谢，干扰SHQ1的表达可延缓T-ALL的疾病进程。机制研究表明，SHQ1介导U2剪接体RNA假尿嘧啶化修饰，调控MYC等多个促癌因子的pre-mRNA剪接，促进T-ALL恶性进展。本项目按计划执行，顺利完成拟定的研究内容，科研成果以题为“SHQ1 regulation of RNA splicing is required for T-lymphoblastic leukemia cell survival” 的研究论文于2018年发表在国际知名期刊Nature Communications上，课题负责人为共同通讯作者，位列最后。此外，借助该项资助以及其他经费支持，课题负责人在项目执行期间拓展研究了NOTCH-MYC致癌信号网络在T-ALL及其他多种癌症中的功能作用，以通讯/共同通讯作者发表了系列科研论文。研究成果还包括其他三项：1) 提出了联合靶向周期相关蛋白激酶WEE1和谷氨酰胺酶GLS1治疗T-ALL的新思路 (Haematologica, 2021)；2) 发现NOTCH1二聚体在T细胞中直接转录调控RAG1/2 基因表达 (Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021)；3) 提出靶向细胞周期检查点蛋白激酶CHK1治疗MYC驱动肿瘤的新策略 (Carcinogenesis, 2021)。我们的研究成果从多个层面鉴定出一系列促T-ALL发生发展的关键分子，为急性白血病靶向治疗药物的研发提示了新思路。