NOTCH1二聚体信号通路异常激活诱发急性T淋巴细胞白血病的分子机制和功能研究

NOTCH1 signaling dictates a conserved pathway determining differentiation, proliferation and apoptosis in mammals. Dysregulation of the signaling transduction is usually associated with neoplastic transformation. We and others have reported that aberrantly activated NOTCH1 signaling transduction is usually associated with T-ALL. NOTCH1 transcriptional complex forms dimer in the nucleus to activate specific downstream target genes that are required in mediating tumorigenesis. However, the mechanism whereby NOTCH1 dimerization activates tumor-relevant targets and induces T-ALL is unkown. Combining approaches of molecular biology, cell biology and animal models, we aim to 1) study the molecular mechanism by which NOTCH1 dimer directly activates downstream target genes; 2) analyze the biological functions of dimer-dependent targets in mediating NOTCH1-induced T-ALL；3) test the anti-leukemic activity of the candidate compounds capable of inhibiting NOTCH1 dimerization. The overarching goal of these studies is to gain insight into the molecular mechanism of dimeric NOTCH1 transcriptional activation in leukemogenesis. Furthermore, the studies will direct toward the identification of small molecules or other bioactive agents to modulate dimeric NOTCH1 signaling with a view toward therapeutic applications.

NOTCH 信号通路在真核细胞的分化和增殖过程中起关键作用，其异常激活常常与肿瘤发生相关。 文献报道NOTCH1信号通路在T细胞发育过程中异常激活引起急性T淋巴细胞白血病(T-ALL), NOTCH1在细胞核内形成转录复合物二聚体，能专一激活癌症相关基因表达，引起T-ALL的发生。但是有关NOTCH1二聚体诱导T-ALL发生的分子病理机制，国内外尚无报道。基于前期工作, 本项目拟通过分子生物学、细胞生物学、模式动物等学科交叉的研究方法，深入(1)研究NOTCH1二聚体直接转录激活靶基因的分子机制，(2)探讨靶基因介导NOTCH1引发白血病的病理机制, (3)考察NOTCH1二聚体阻断剂的抗白血病的活性。本项目的预期成果可望深入诠释NOTCH1信号转导通路在T-ALL病理中的分子机制和功能作用，从而为新型有效的T-ALL治疗方案提供科学依据。

NOTCH1在细胞核内形成转录复合物二聚体是急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）发生过程中的重要分子事件。本项目旨在鉴定NOTCH1核内二聚体专一激活的下游靶基因，以诠释这类白血病的分子病理机制。此外，我们还拓展研究了NOTCH等细胞信号通路在其他肿瘤中的功能作用。研究成果转化为5篇SCI论文 (项目负责人为通讯作者)，简述如下：(1)揭示NOTCH1二聚体调控的新型靶基因DEPTOR在T-ALL中的重要促癌作用。研究表明，DEPTOR通过激活PI3K/AKT通路促进T-ALL，提示了NOTCH1与AKT通路协同促癌的新机制，也为临床联合用药治疗T-ALL提供了重要的分子生物学依据(Oncogene 在线发表 2016, IF:7.932)。(2) 我们还提出阻断Jagged2-NOTCH相互作用从而抑制胰腺癌转移的新策略(Molecular Cancer Therapeutics 2015, IF:5.579)；(3) 筛选出通过激活NOTCH信号通路拮抗急性髓系细胞白血病的天然小分子化合物(Scientific Reports 2016, IF:5.228)；(4) 发现一类可以下调AKT活性并发挥抗胰腺癌作用的石蒜科生物碱 (Toxicology and Applied Pharmacology 2014, IF:3.847)；(5) 鉴定出一种能够阻断Wnt信号通路并杀伤结肠癌细胞的天然产物 (Carcinogenesis 2015, IF:4.874)。综上所述，我们的研究工作阐明了NOTCH等致癌信号通路在白血病或其他类型实体肿瘤中促癌(或抑癌)的分子病理新机制，为针对这些信号通路的肿瘤靶向治疗提供了重要的新思路和/或先导化合物。