新异戊烯基酚类化合物的发现与抗糖尿病功能研究

Isoprenylated phenols often possess diverse structures and important bioactivities and have become the research focus in the field of natural products for years. In previous studies, a series of novel isoprenylated phenols were isolated by our group from medicinal plants. Some of them promoted adipogenesis and induced up-regulation of the expression of glucose transporter 4 (GLUT4). This will be of significance for exploring new lead compounds against diabetes. In this project, a strategy of bioactivity-screening using 3T3L1 cells and structure-screening by HPLC-UV-ESI/MSn and HPLC-1H NMR analysis was applied to evaluate more than 20 kinds of crude extracts from different medicinal plants. Five kinds of extracts from Dodonaea viscose, Macaranga denticulate, Broussonetia papyrifera, Fatoua villosa, and Streblus asper showed potent adipogenesis-promoting activity. Initial phytochemical investigations on the Dodonaea viscose and Macaranga denticulate led to the isolation of a series of novel isoprenylated phenols. Some compounds promoted adipocyte differentiation and induced up-regulation of the expression of GLUT4. On the basis of these results, discovery of new isopenlylated phenols with adipogenesis-promoting activity from five medicinal plants will be carried out. For the structure-fascinating and bioactivity-promising compounds, structural optimization and structure-activity relationship will be investigated. The goal of this project is to obtain lead compounds against diabetes.

异戊烯基酚类化合物因异戊烯基的取代和衍生化而结构新颖、类型丰富，并具有重要生物活性，一直为天然产物研究领域的热点之一。申请人课题组前期分离得到了系列结构新颖的异戊烯基酚类化合物（包括新骨架化合物），并发现多个促进脂肪细胞分化的活性化合物，对于抗糖尿病先导化合物的发现具有重要参考价值。本项目采用基于药用植物、活性和结构导向的先导化合物的研究策略，发现车桑子、中平树、构树、水蛇麻和鹊肾树等5种药用植物的提取物能有效促进3T3L1前脂肪细胞的分化；对车桑子和中平树的活性成分进行了初步研究，分离得到了结构新颖的异戊烯基酚类化合物，并发现了能显著促进脂肪细胞分化、提高GLUT4表达的活性化合物。在此基础上，本项目拟对5种药用植物干预脂肪细胞分化的抗糖尿病活性成分进行深入研究，发现结构新颖的活性化合物，并对活性显著的化合物进行结构修饰和构效关系研究，以期获得治疗糖尿病的新药先导化合物，具有源头创新性。

糖尿病是严重威胁人类健康的疾病，其中II型糖尿病所占比例高达93％以上。脂肪细胞和PTP1B（protein tyrosine phosphatase 1B, 蛋白酪氨酸磷酸酯酶）是发现抗II型糖尿病的两个重要靶标，在糖尿病和肥胖症的治疗中有着广阔的前景。异戊烯基酚类化合物结构新颖、类型丰富，并具有重要的生物活性，是天然产物研究领域的热点之一，也是抗糖尿病先导化合物的重要来源。本项目采用基于药用植物、活性和结构导向的先导化合物的研究策略，对车桑子、中平树、构树、小构树、藤构、水蛇麻等6种药用植物干预脂肪细胞分化和PTP1B抑制的抗糖尿病活性成分进行了深入研究。共分离鉴定了127个酚类化合物，新化合物26个，结构类型主要涉及黄酮醇、黄烷、查尔酮、二苯丙烷、香豆素等，其中异戊烯基酚类化合物84个，新异戊烯基酚类化合物25个。抗糖尿病活性研究发现具有干预脂肪细胞分化的活性化合物20个，对其中8个化合物开展的进一步研究显示：8个化合物均能增加脂肪细胞中脂滴的聚集，并能促进aP2和GLUT4基因的表达；靶点研究发现2个化合物具有PPAR部分激动作用。抗糖尿病活性研究还发现具有PTP1B抑制活性的化合物51个，其中25个化合物的抑制活性与阳性对照相当。PTP1B抑制活性的构效关系初步分析显示黄酮醇类化合物比其它类型化合物具有更显著的活性，异戊烯基取代能增加化合物的活性。本研究阐明了6种药用植物的主要化学成分及其抗II型糖尿病的主要有效成分，为新药的研究与开发以及植物资源的合理开发利用提供了科学依据。