先天性输精管缺如的全基因组拷贝数变异研究

Congenital bilateral absence of vas deferens (CBAVD) is a rare malformation of male reproductive system, representing an important cause of non-obstructive azoospermia. CFTR is the only causative gene being identifed to date. Meanwhile, almost 40% of Chinese patients harbor no CFTR mutations, indicating the existence of other pathogenesis mechanisms of CBAVD. The results of our preliminary study suggest a potential role of CNV in the development of CBAVD. Therefore, we plan to genome-wide screen a larger sample of non-CFTR-mutation patients, perform comprehensive bioinformatic analysis and identify candidate CNVs. Finally, candidate CNVs will be validated in 250 sporadic patiens, aiming to identify CBAVD causative CNVs and hot-spot reigons. Our study will provide new evidence to the pathogenesis research and clinical therapy of CBAVD.

先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of vas deferens, CBAVD）是一种少见的男性生殖系统畸形，是梗阻性无精子症及不育的重要原因。目前只有一个CBAVD致病基因CFTR被发现，同时，中国人群中约40%的CBAVD病例不携带CFTR基因突变，表明CBAVD存在其他的致病机制。申请人前期研究已有比较明确的提示，拷贝数变异（copy number variation, CNV）有可能是CBAVD的致病因素之一。本研究拟在此基础上，对扩大样本的CBAVD患者进行全基因组芯片扫描和综合生物信息学分析，识别候选致病CNV；然后在二期病例中进行验证，最终鉴定CBAVD相关致病CNV和热点区域。我们的研究结果将为全面了解CBAVD发病机制、临床诊治等提供依据。

先天性输精管发育不全（CAVD）是囊性纤维化（CF）的一种非典型形式，可导致阻塞性无精子症和男性不育症。除了CFTR的常见突变外，CFTR基因的拷贝数变异（CNV）和复合杂合变异也被认为是CAVD的发病机理之一。本课题首先通过全基因组高通量芯片检测了CAVD患者的全基因组拷贝数变异分布。进而，进行了靶向CFTR基因区域的多重连接依赖性探针扩增试验。在263名患有两个输精管先天性发育不良的中国男性中，检测到患者的CFTR基因区域存在拷贝数变异。该研究首先揭示了中国汉族人群中大量CBAVD患者的CFTR CNV的遗传风险，这提示有必要检测中国CBAVD汉族患者CFTR的CNV。.此外，在这个项目中，我们在CAVD家系中对CAVD患者进行了全基因组测序和共分离实验，在这两名患者中均发现了罕见的移码变异（NM_000492.3：c.50dupT; p.S18Qfs * 27）和常见的导致CBAVD的变异（IVS9-TG13-5T）。这个罕见的移码变异可产生截断蛋白。共分离实验证实这两个变异的复合杂合遗传。这个发现可能会拓宽CAVD患者CFTR的突变谱，并提供更多的家族证据，表明CFTR变异的组合可导致输精管畸形。