P-gp抑制及肿瘤特异性线粒体损伤的双功能纳米胶束用于逆转肿瘤多药耐药性

The Multi-Drug Resistance (MDR) has been the major obstacle of chemical therapy of cancer treatment. How to overcome MDR has been one of the key points in cancer treatment. Drug efflux based on P-gp is the most common mechanism to cause MDR. Inhibition of P-gp can overcome MDR by increasing the accumulation of drug in cells. The impairment of mitochondria can induce apoptosis. It can kill tumor cells and circumvent MDR if mitochondria were used as a new target of anticancer. In this program, D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS1k) is used to inhibit P-gp efflux, D-α-tocopheryl succinate (TOS) is used to specifically impair the tumor mitochondria to cause apoptosis, D-α-tocopheryl polyethylene glycol 2000 succinate (TPGS2k) is introduced to increase the stability and biocompatibility. The three compositions are self-assembled to form a bifunctional nanocarrier with P-gp inhibition and tumor mitochondria damage. This stable and safe nanocarrier can load DOX with high efficiency. The construction of this bifunctional nanocarrier, the study of its ability and mechanism to overcome MDR, will support new theoretical basis and methods for multi-drug resistance research.

肿瘤多药耐药性的产生，目前已成为肿瘤化疗失败的主要原因。如何克服多药耐药性，一直是癌症化疗中悬而未决的重要问题。P-gp介导的药物外排机制是最普遍的多药耐药产生机制，抑制P-gp能增加细胞内药物的蓄积，克服多药耐药性。利用肿瘤线粒体作为新靶点来诱导细胞凋亡，能够在杀死肿瘤细胞的同时有效避免多药耐药性。本项目拟选用具有P-gp抑制活性的两亲性分子TPGS1k和具有肿瘤特异性线粒体损伤活性的TOS为功能组分，并结合TPGS2k来提高整体稳定性和生物相容性，通过自组装技术构建具有P-gp抑制及肿瘤特异性线粒体损伤的双功能纳米载体。该载体稳定、安全，并能实现阿霉素的高效负载。该双功能载药纳米胶束DOX/TOS@TPGS的建立、克服肿瘤多药耐药性机理和协同研究将有望为肿瘤治疗提供了新的理论基础和研究方法。

肿瘤多药耐药性的产生，目前已成为肿瘤化疗失败的主要原因。如何克服多药耐药性，一直是癌症化疗中悬而未决的重要问题。P-gp介导的药物外排机制是最普遍的多药耐药产生机制，抑制P-gp能增加细胞内药物的蓄积，克服多药耐药性。利用肿瘤线粒体作为新靶点来诱导细胞凋亡，能够在杀死肿瘤细胞的同时有效避免多药耐药性。.在本工作中，我们联合利用维生素E衍生物的P-糖蛋白抑制能力和线粒体损伤能力来克服多药耐药性。我们发展了一种新的纳米胶束类的药物递送体系，其中D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯作为P-糖蛋白抑制剂，α-生育酚琥珀酸酯作为扰乱线粒体的试剂，D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯作为构建胶束的主体。我们优化了纳米胶束中几种组分的比例，获得了具有合适粒径（52.08 nm）、高包封率（>98%），高稳定性、pH依赖释药的负载阿霉素的胶束。细胞实验表明，负载阿霉素的胶束对MCF-7/Adr耐药细胞株的细胞毒性明显增加（48h实验中，是阿霉素自身的45倍）。以MCF-7/Adr耐药细胞株构建体内肿瘤模型，动物实验表明负载阿霉素的胶束具有优越的抗肿瘤效率、更低的心脏毒性和肝毒性。这些结果表明本工作开发的负载阿霉素的胶束具有临床化疗中克服肿瘤多药耐药性的潜力。