LncRNA-AK025743.1-miR-194环路在大肠癌发生发展中的作用和机制研究

Colorectal cancer is one of the most common neoplasm disease with a high mortality and incidence rate. Long non coding (lnc) RNAs have been known to play an important role in several malignant diseases; however, the mechanism of lncRNAs in colorectal cancer tumorigenesis is still unknown. LncRNA-AK025743.1 was found to be overexpressed in human colorectal cancer in our previous studies. Downregulation of AK025743.1 significantly inhibited cell proliferation and invasive ability, meanwhile increased the expression of miR-194 and restrained its downstream target gene Akt2. However, overexpression of miR-194 downregulated AK025743.1. Therefore, we assume that AK025743.1 interacts with miR-194 and promotes colorectal cancer tumorigenesis through PI3K/AKT pathway. We will explore the mechanism of LncRNA-AK025743.1-miR-194 loop in colorectal colorectal cancer tumorigenesis via in vitro, in vivo experiments and patient samples; determine the significance of AK025743.1 as new target in clinical practice.

大肠癌的发生率和死亡率居于前列。现已知长链非编码（long non coding，lnc）RNA在多种肿瘤中发挥重要作用，但在大肠癌发生发展中的作用及其机制未明。我们已发现lncRNA-AK025743.1在大肠癌组织中高表达，敲低AK025743.1后可抑制大肠癌细胞增殖及侵袭，上调miR-194并抑制其下游基因Akt 2的表达，而过表达miR-194可下调AK025743.1。因此我们推测AK025743.1与miR-194相互作用，调控PI3K/AKT信号通路从而促进大肠癌发生发展。本研究将从细胞功能、临床标本、动物实验等方面探讨LncRNA-AK025743.1-miR-194环路影响大肠癌发生发展的具体机制；明确AK025743.1作为新靶点诊治大肠癌的意义。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）已成为我国最常见的恶性肿瘤，也是造成癌症死亡的第二大原因。结直肠癌患者的死亡与转移密切相关，对于结直肠癌转移的病人，切除原发灶和转移灶是最佳的治疗方案。但由于肿瘤细胞具有潜伏性、播散性和抗药性，术后复发十分常见。因此加强CRC的早期预防和早期诊断尤为关键，炎症性肠病（inflammatory bowel disease）与CRC关系密切，已被证实是CRC重要的癌前病变，关于炎-癌的动态演变过程的机制是目前的研究热点。近年来随着表观遗传学的研究逐渐深入，表观遗传学在CRC中的作用日益受到国内外的重视。临床上亟待针对结直肠癌及炎癌途径的预警分子和治疗靶点，以期早期预防CRC、识别CRC的初发。.本课题通过生物信息学筛选，结合Western blot、免疫共沉淀、luciferase等体内实验，以及裸鼠移植瘤和转移瘤等体外实验，挖掘了多个与CRC及炎癌途径相关的表观遗传学分子，阐明了CCMAlnc通过竞争性结合miR-5001-5p上调HES6表达促进结直肠癌的具体机制；明确了CCSlnc362 (RP11-362K14.5) rs1317082的SNP突变可为miR-4658创造一个结合位点，进而降低对CRC的易感性；阐述了泛素连接酶RNF6 在结直肠癌发生发展中的作用及其机制；研究了CCAT/miR-185-3p环路通过损伤肠道屏障促进炎症性肠病的具体机制。.本项目主要探讨了结直肠癌及炎癌途径中表观遗传学的改变，明确表观遗传学在结直肠癌发生发展中的作用及其具体调控机制，为结直肠癌的早期预防提供分子标志物，为治疗提供新的思路和理论依据。