IDH1突变在急性白血病发病中的作用及其机制

异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变是2008年首先在神经神经胶质瘤中发现的基因异常，我们前期发现急性髓系白血病中也存在相同的IDH1突变。本项目对IDH1突变在急性白血病发病中的作用及其机制进行以下研究：①明确急性白血病中IDH1突变的发生率，阐明IDH1突变急性白血病的临床和预后特点；②将突变的IDH1转导到32D细胞中，在体外研究IDH1突变对造血细胞分化、增殖和凋亡的作用；③将突变的IDH1转导到小鼠骨髓细胞，移植给小鼠，观察白血病的发生情况。在体内研究IDH1突变在小鼠体内对白血病发生的作用；④我们已经构建了iASPP转基因鼠，iASPP转基因鼠急性白血病的发生率增高。将突变的IDH1转导iASPP转基因鼠的骨髓细胞，移植给小鼠。观察IDH1突变是否会增加iASPP转基因小鼠白血病的发生率，缩短小鼠白血病发生的潜伏期。研究IDH1突变与其他基因异常协同在小鼠体内促进白血病发生的作用

对410例初治成人AML患者进行了IDH1突变的检测，发现IDH1R132密码子突变率为5.85%（24/410）。突变类型以R132H和R132G为主。正常核型患者IDH1中突变患者的诱导完全缓解率低于野生型患者（P=0.002），因此我们认为IDH1突变的正常核型AML患者的治疗反应较差。研究中，我们在国内外率先发现一例纯合子IDH1突变体。尤其重要的是，我们在国内外率先发现IDH1R132突变可发生于M2b和M3两种AML亚型，IDH1突变在M2b中的突变率达到11%（4/36）。由于M2b型白血病具有特征性AML1-ETO融合基因，提示IDH1突变可能与AML1-ETO协同导致白血病的发生。在后面的动物实验中，我们进一步证实了这一结论。本次研究中，我们对89例ALL研究发现，ALL也可以出现IDH1突变，其发生率为4.49%（4/89）。.我们使用32D细胞作为研究模型在细胞水平分别研究了IDH1突变对增殖、凋亡和集落形成能力的影响。在IL-3存在的条件下，IDH1突变通过下调p-ERK及p-P38抑制32D细胞的增殖。撤除IL-3可以诱导32D细胞的凋亡，IDH1突变可以上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而抑制了32D细胞撤除生长因子IL-3所诱导的凋亡。最后，我们使用甲基纤维素半固体培养基研究IDH1突变对细胞集落形成能力的影响，发现IDH1突变抑制了32D细胞的集落形成能力。.以MCSV病毒作为载体，我们将IDH1R132H和AML1-ETO转染小鼠骨髓细胞并回输至致死剂量照射小鼠体内，藉此，我们研究了IDH1突变在小鼠体内的致白血病作用。经过一年多的观察小鼠并没有发生白血病，我们的研究认为单一的IDH1并不能导致白血病的发生。在前面的临床研究中，我们发现IDH1可以发生于带有AML1-ETO融合基因的AML-M2b型白血病，提示二者可以协同导致白血病的发生。因此，我们进一步将IDH1R132H与AML1-ETO融合基因共同转染小鼠骨髓细胞，发现IDH1R132H可以与AML1-ETO协同在小鼠体内促进白血病的发生。.发表论文6篇，其中SCI论文3篇，总影响因子6.2分，其余为中文核心期刊。