肠神经系统发育的基因网络调控及先天性肠无神经节细胞症发病机制研究

The enteric nervous system is the most complex nervous system in addition to the central nervous system, and current studies have shown that three key signaling pathway (BMP, Wnt, Shh) play important role in the enteric nervous system development. Hirschsprung's disease (HSCR), a common severe congenital malformation of the gastrointestinal, is associated with enteric nervous system (ENS) dysplasia. Dysfunction of key genes (RET, GDNF, EDNRB) is closely related to HSCR. Our previous study has demonstrated that BMP4 was required for the migration of neural crest stem cell, dysfunction of BMP4 result in HSCR. However, the gene regulatory networks among key signaling pathway and three key genes the development of HSCR is remained to be studied. In this project，clinical molecular analysis, neural crest stem cell experiments and the Transplacental RNAi and the zebrafish model organism technology platform are used to explore the gene regulatory networks among the key signaling pathway and key genes in development of HSCR by the multi-level research, to initially clarify the molecular mechanism of pathogenesis of HSCR. This study may provide experimental foundation for clinical molecular diagnosis and prenatal diagnosis of HSCR.

肠神经系统是中枢神经系统外最为复杂的神经系统，研究表明，BMP、Shh、Wnt三个信号通路在肠神经系统发育中发挥重要作用。先天性肠无神经节细胞症（HSCR）是一种常见的先天性肠神经系统发育异常性疾病，RET、GDNF、EDNRB等相关基因与HSCR发病密切相关。课题组前期通过跨胎盘RNAi和和斑马鱼模式生物技术证实了BMP在肠神经嵴干细胞迁移中发挥重要作用，其功能异常可导致HSCR的发生，但BMP等信号通路和相关基因在肠神经系统发育和HSCR发病中的基因网络调控分子机制仍不明确。本项目拟以HSCR为研究对象，通过临床分子检测、神经嵴干细胞实验、和跨胎盘RNAi和和斑马鱼模式生物技术等研究平台，采用荧光原位杂交、基因芯片、蛋白芯片、染色质免疫共沉淀等技术，多层次研究关键信号通路与易感基因在HSCR发病中的基因网络调控关系，阐明HSCR发生的一般规律，为该病的临床分子诊断和产前诊断提供理论。

肠神经系统是中枢神经系统外最为复杂的神经系统，研究表明，BMP、Shh、Wnt三个信号通路在肠神经系统发育中发挥重要作用。先天性肠无神经节细胞症（HSCR）是一种常见的先天性肠神经系统发育异常性疾病，RET、GDNF、EDNRB等相关基因与HSCR发病密切相关。课题组前期通过跨胎盘RNAi和和斑马鱼模式生物技术证实了BMP在肠神经嵴干细胞迁移中发挥重要作用，其功能异常可导致HSCR的发生，但BMP等信号通路和相关基因在肠神经系统发育和HSCR发病中的基因网络调控分子机制仍不明确。本项目拟以HSCR为研究对象，通过临床分子检测、神经嵴干细胞实验、和跨胎盘RNAi和和斑马鱼模式生物技术等研究平台，采用荧光原位杂交、基因芯片、蛋白芯片、染色质免疫共沉淀等技术，多层次研究关键信号通路与易感基因在HSCR发病中的基因网络调控关系，阐明HSCR发生的一般规律，为该病的临床分子诊断和产前诊断提供理论。