高甘油三酯血症引起多器官功能改变的氧化应激损伤机理研究

已知高甘油三酯血症（HTG）与心脑血管疾病密切相关，且严重HTG是急性胰腺炎的重要发病因素。申请人利用独特的严重HTG小鼠模型，在基金委前期项目支持下，通过分别对血管、胰腺和中枢神经等多系统研究，发现了HTG造成这些不同器官病变的机理可能与氧化应激导致的细胞损伤有关，提出了"氧化乳糜微粒及其残体导致的内皮细胞损伤是动脉粥样硬化的发病原因之一"的新假说，在心血管、消化和神经科学的顶级期刊上发表了系列论文。申请人同时完成了有关的预实验，为开展本课题进行了充分准备。现拟以富含ＴＧ脂蛋白携带的氧化脂质引起细胞氧化应激反应导致细胞和器官病变为出发点，应用系统生物学手段，从多种细胞和整体水平，综合研究氧化型富含TG脂蛋白导致的细胞和器官损伤机理，并同时研究抗氧化药物干预对严重HTG所致多器官病变的防治作用。上述研究成果将深化对富含HTG与细胞损伤的认识，为临床开展严重HTG的防治提供新的思路。

高甘油三酯血症（HTG）与心脑血管疾病密切相关，且严重HTG是急性胰腺炎的重要发病因素。在基金委前期项目支持下，通过分别对严重HTG小鼠模型血管、胰腺和中枢神经等多系统研究，发现了HTG造成这些不同器官病变的机理可能与氧化应激导致的细胞损伤有关。.本项目以富含甘油三酯脂蛋白（Triglyceride-rich lipoproteins, TRLs）,引起细胞氧化应激反应,导致细胞和器官病变为出发点，应用系统生物学手段，从多种细胞和整体水平，综合研究了TRLs导致的细胞和器官损伤机理，并同时研究抗氧化药物干预对严重HTG所致多器官病变的防治作用。.通过上述研究，我们建立了多种新的HTG模式动物，并在国际上首先研制成功在脂代谢研究中有特殊优势的转基因仓鼠，确立了我们研究组在疾病模式动物方面的优势地位，为本项目的顺利开展奠定了坚实的基础。我们首先对三种严重HTG的小鼠模型检测了TRLs的脂质组，主要过氧化成份为5-HETE，12-HETE，15-HETE，20-HETE20，9-HODE和13-HODE；另外通过和肠淋巴乳糜微粒（CM）比较，明确了HTG小鼠TRLs对内皮细胞氧自由基的生成有促进作用；还证明了骨髓来源的巨噬细胞LPL能够参与血浆乳糜微粒的降解和摄取。并且通过ApoC3转基因和GPIHBP1敲除两种小鼠模型，分析了HTG促进As的作用机制包含了氧化应激、载脂蛋白、甘油三酯等的综合作用。.在抗氧化药物的干预方面，主要考察了已在临床应用的普罗布考对器官的保护作用。首先明确了普罗布考和昔洛维尔联合应用对糖尿病严重HTG小鼠As和肾脏损害的治疗作用和机制，另外也证明了抗氧化剂对脂性急性胰腺炎的治疗作用。.上述研究成果将深化对富含HTG与细胞损伤的认识，为临床开展严重HTG的防治提供新的思路。