基于天然产物的骨架结构靶向设计与合成作用于HIV-gp41的新型小分子抑制剂

耐药性是艾滋病治疗面临的突出问题，迫切需要研究新结构类型的抗HIV药物。HIV-gp41对病毒与宿主细胞膜融合具有关键作用。gp-41小分子抑制剂可以抑制融合，进而阻断HIV 感染，是目前研究热点。但是当前研究的小分子化合物与靶标空腔结合位点少、互补性差，致使活性不能显著提高，成为小分子抑制剂研究面临的瓶颈。基于高通量筛选发现的儿茶素类天然产物融合抑制活性高、结构独特，分子模拟表明与靶标空腔结合位点多、互补性强，但是该分子亲脂性弱、类药性差。为此本课题基于该天然产物的基本骨架和HIV-gp41 的晶体结构，在分子模拟与生物评价的双重指导下进行新化合物的设计与合成，旨在寻找活性高，类药性好的新先导物。前期合成了4个新化合物，生物评价结果表明其活性明显优于文献报道的化合物，类药性优于儿茶素天然产物。本课题的实施将为新型gp41小分子抑制剂开辟一个新方向，为研究新结构类型的抗HIV药物提供基础。

耐药性是艾滋病治疗面临的突出问题，迫切需要研究新结构类型的抗HIV药物。HIV-gp41对病毒与宿主细胞膜融合具有关键作用。gp-41小分子抑制剂可以抑制融合，进而阻断HIV 感染，是目前研究 热点。但是当前研究的小分子化合物与靶标空腔结合位点少、互补性差，致使活性不能显著提高，成 为小分子抑制剂研究面临的瓶颈。基于高通量筛选发现的儿茶素类天然产物融合抑制活性高、结构独 特，分子模拟表明与靶标空腔结合位点多、互补性强，但是该分子亲脂性弱、类药性差。为此本课题 基于该天然产物的基本骨架和HIV-gp41 的晶体结构，在分子模拟与生物评价的双重指导下进行新化 合物的设计与合成，旨在寻找活性高，类药性好的新先导物。本课题主要研究内容包括化合物的 合成与生物活性评价。经过实验探索合成并评价了部分化合物，发现了一条适合合成该类化合物的 方法，为寻找发现新型的 抗艾滋病化合物奠定了很好的 基础，值得进一步深入研究。