聚丙烯酸酯压敏胶中残留成分和微相结构对药物稳定性的影响及相关机制研究

Pressure sensitive adhesive (PSA) is the basis of transdermal delivery system(TTS), In this project, GC-FID（MS） was used to quantitatively evaluate the content of trace initiators and crosslinkers (such as AIBN and BPO) in the polyacrylate PSA. The detailed study includes the effect of the residued initiators and cross-linkers in the polyacrylate PSA on the stability of the oxidative drugs; the isotope tracer and MODI-TOF/TOF method were also used to analyze the compatibility of different polyacrylate PSA with the drugs and the effect of the crosslinkers in the self cross-linking PSA on the drugs containing hydroxyl/carboxyl groups; EPR was used to evaluate the free radical content of the polyacrylate PSA under the heating and light storage conditions and the degradation of the drugs under various free radical reactions was also studied; Blending technology was used to construct the different micro-phase structures of the polyacrylate PSA and the effect of the non-homogeneous micro-phase structure on the stability of the drugs were also evaluated. In this study, the effect of the systemic factors of polyacrylate PSA and its related mechanism on the stability of the drugs were evaluated, which provided the detailed theoretical proofs and the technical supports for the medicinal PSA for TTS.

压敏胶（Pressure sensitive adhesive，PSA）是构建经皮治疗系统（Transdermal Therapeutical System，TTS）的基础。本研究采用GC-FID（MS）等技术定量聚丙烯酸酯PSA中残留的引发剂和交联剂（如AIBN和BPO），研究TTS中丙聚烯酸酯PSA中引发剂和交联剂对易氧化药物稳定性影响；采用同位素示踪和MODI-TOF/TOF分析不同类型聚丙烯酸酯PSA与药物的相容性，考察自交联PSA中交联剂对含羟基/羧基基团药物的影响；使用EPR测定聚丙烯酸酯PSA在加热、光照等条件下产生的自由基含量，考察药物在不同条件下自由基反应的降解情况；采用共混技术构建PSA差异化微相结构，研究PSA非均态微相结构对药物稳定性的影响，深刻阐释影响聚丙烯酸酯PSA中药物稳定性的系统因素及相关机制，为研究适用于TTS的药用PSA提供理论依据和技术支撑。

压敏胶（Pressure sensitive adhesive，PSA）是构建经皮治疗系统（Transdermal Therapeutical System，TTS）的基础。本研究采用多种定量分析和微相结构检测技术研究聚丙烯酸酯PSA中残留的引发剂和交联剂（如AIBN和BPO）对易氧化药物稳定性影响，分析不同类型聚丙烯酸酯PSA与药物的相容性，考察自交联PSA中交联剂对含羟基/羧基基团药物的影响，采用共混技术构建PSA差异化微相结构，研究PSA非均态微相结构对药物稳定性的影响，深刻阐释影响聚丙烯酸酯PSA中药物稳定性的系统因素及相关机制。首先进行了不同类型丙烯酸 PSA 和树脂的筛选，确定了硝酸益康唑（econazole nitrate，ECN），曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）和卡巴拉汀(Rivastigmine)等三种模型药物，研究引发剂、交联剂、自由基和单体等对几种模型药物的稳定性的影响，结果表明TA确实能够与交联剂发生作用，并影响TTS/DTS中药物的稳定性，因此在将含有羟基或羧基的药物制备为贴剂或胶带时，应注意考察聚丙烯酸酯压敏胶中自交联剂的影响，同时也发现压敏胶羧基基团和交联剂对卡巴拉汀的稳定性都有比较大的影响。明确了ECN在压敏胶中的降解机理。进一步深入研究发现，在压敏胶贴剂制备过程中，过程溶剂种类、基质的pH值、制备工艺温度对药物稳定性均有影响，这些研究结果提示在制备压敏胶贴剂时，应注意醇类溶剂或碱性试剂溶解或稀释压敏胶和药物时考察稳定性。.在充分研究了PSA与药物的稳定性之间关系的基础上，进一步考察了PSA对药物释放行为的影响，采用计算机模拟，预测了RVS分子在系统中的扩散，并证明了RVS在PSA+Poly-2中的运动速度比PSA快，Poly-2降低了CED值，表明Poly-2可以与PSA相互作用，减弱RVS与PSA的相互作用。这允许更多RVS分子在系统中自由移动，如D'值所示，从而增加PSA的药物释放。