伏隔核糖皮质激素受体信号转导途径介导异丙酚精神依赖性的机制和治疗

Previous data indicated that glucocorticoid (GC) was involved in mediation of psychological drug dependence, and clinic data plus animal experiment have shown that psychological dependence was induced significantly by propofol, a kind of drug for sedation. So we infer GC may mediate psychological dependence of propofol as well. To verify this hypothesis, we will create brain conditional glucocorticoid receptor (GR) knock-out and brain GC-hypersensitivity transgenic mice, and then use these mice and wild-type mice to establish a model of psychological propofol dependence. The differences among them in behavior of addiction will be compared, as well as dopamine concentration, expression of enzymes for dopamine synthesis (like tyrosine hydroxylase and DOPA decarboxylase) and expression of dopamine receptors in accumbens nucleus, ventral tegmental area and hippocampus. GC is mainly inactivated by oxidation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11βHSD1) in mouse brain, and 11βHSD1 is a bidirectional enzyme for both oxidation and reduction. B6 is a bi-regulative chemical for 11βHSD1 that can enhance its inactivation for GC. With supplement of B06 for GC-hypersensitivity mice, we will investigate the changes in those indicators mentioned above. Accomplishment of this project will bring us to further understand the mechanisms of propofol induce addiction, and provide novel theoretical basis for therapy of addiction.

研究提示糖皮质激素（GC）参与介导了药物的精神依赖性，同时临床资料和动物实验表明异丙酚可引起强烈的精神依赖性。我们推测GC可能也介导异丙酚精神依赖性。为验证这个假说，我们首先培育大脑GR条件敲除小鼠和大脑GC高度敏感的转基因小鼠，并构建异丙酚精神依赖小鼠模型。从成瘾行为学角度比较它们和野生型小鼠的差异，并检测伏隔核、腹侧被盖区和海马多巴胺水平及多巴胺合成酶（酪氨酸水化酶和多巴脱羧酶）、多巴胺受体表达差异。因为GC在大脑主要被11β-羟基类固醇脱氢酶1（11βHSD1）氧化灭活，而11βHSD1是氧化还原双向酶。化合物B6是11βHSD1双重调节剂，可以提高11βHSD1灭活GC能力。我们将给大脑GR高度敏小鼠补充B06后，再观察上述指标变化。本课题的完成，将会进一步阐述异丙酚成瘾机制，为成瘾治疗提供新的理论依据。

丙泊酚是一种临床静脉麻醉药物，近年来因其麻醉作用迅速、苏醒时间短等优点广泛应用于临床。除临床患者报告使用后有愉悦、欣快感等，许多临床调查和动物实验均已证实丙泊酚具有成瘾效能。近年来丙泊酚成瘾人群不断扩大，其社会危害越来越引起人们的重视。中脑边缘系统多巴胺通路是成瘾药物奖赏效应最终共同通路，主要有腹侧被盖区（VTA）和伏隔核区（NAc）构成。近来研究表明糖皮质激素受体（GR）参与多种药物精神依赖性，并且调控多巴胺通路中多巴胺和多巴胺受体等合成，这可能是GR介导药物精神依赖性机制之一。.在本研究中我们采用GR激动剂地塞米松和拮抗剂RU486对NAc区GR对丙泊酚精神依赖性进行探讨。我们发现腹腔注射地塞米松（control、10 μg/kg、30 μg/kg和100 μg/kg）显著抑制大鼠丙泊酚自身给药行为，并且此作用可能是通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，降低血浆皮质酮水平，从而抑制NAc区D1受体和其下游c-fos蛋白表达实现的。反之，脑立体定位双侧NAc区注射地塞米松（control、0.3 μg/侧、1 μg/侧和3 μg/侧）可促进大鼠丙泊酚自身给药行为，此作用是通过上调NAc区D1受体实现的，虽可上调该区c-fos蛋白表达，但无显著差异。为验证MR是否参与介导大鼠丙泊酚自身给药行为，腹腔注射MR拮抗剂螺内酯（control、10 mg/kg、20 mg/kg和40 mg/kg）和激动剂醛固酮（control、10 μg/kg、30 μg/kg和100 μg/kg）复合100 μg/kg地塞米松，各处理组大鼠丙泊酚自身给药行为与对照组相比无显著差异。最后，给予腹腔注射RU486（control、10 mg/kg、20 mg/kg和40 mg/kg），可显著抑制大鼠丙泊酚自身给药行为，并下调NAc区D1受体和多巴胺转运蛋白（DAT）表达。以上腹腔和双侧NAc区注射各剂量地塞米松，或腹腔注射各剂量RU486对大鼠自发活动和食物奖赏行为均无显著影响。.以上结果证实GR参与介导大鼠丙泊酚精神依赖性，且主要是通过调控NAc区D1受体表达实现的，这为临床开发治疗丙泊酚成瘾药物提供新思路和新方法。地塞米松已作为一种临床常用药物，在治疗丙泊酚成瘾方面具有潜能，但我们的研究数据还只是动物实验初步结果，还需要转化医学进一步研究。