伏隔核ERK信号转导途径介导丙泊酚精神依赖性的机制研究

大量的临床资料和实验证据表明丙泊酚具有明显的精神依赖性和滥用倾向，但其生物学机制不清。申请人前期发现静脉自身给药法建立的丙泊酚依赖大鼠模型，改变了伏隔核ERK的表达；多巴胺1受体拮抗剂SCH23390可以改变丙泊酚依赖大鼠的觅药行为。在此基础上，本课题拟采用丙泊酚依赖大鼠作为研究对象，采用外周和中枢给予ERK相关阻滞剂，明确ERK与丙泊酚依赖的关系；采用核团微透析技术和高效液相检测技术，分析丙泊酚依赖和伏隔核、腹侧背盖区内多巴胺、谷氨酸等神经递质的影响，并且利用相应的多巴胺、谷氨酸等阻滞剂明确其对ERK的影响；采用立体定位和显微注射相应的阻滞剂，明确丙泊酚依赖大鼠相关核团内ERK信号传导的过程；确认中脑－皮层－边缘系统伏隔核、内腹侧背盖区等相关核团ERK表达及其磷酸化水平与丙泊酚依赖的关系；为阐明丙泊酚依赖性和成瘾的神经生物学机制提供实验和理论依据；为药物成瘾的干预提供理论基础。

丙泊酚广泛用于麻醉和ICU镇静，临床资料和动物实验提示丙泊酚具有精神依赖性。ERK信号转导通路牵涉到神经可塑性、学习、记忆和药物强化等方面，参与了药物的成瘾。因此，我们提出伏隔核ERK信号转导途径可能参与介导了丙泊酚的精神依赖性。. 我们研究发现丙泊酚1.7和1.0mg/kg建立大鼠自身给药模型伏隔核内p-ERK的表达增加；而D1受体拮抗剂SCH23390可以抑制丙泊酚自身给药大鼠伏隔核p-ERK的表达。伏隔核给予MEK拮抗剂可以改变丙泊酚诱导自身给药大鼠的觅药行为。另外，我们成功建立了环境线索诱导的丙泊酚复吸模型；伏隔核给予MEK拮抗剂后，可以抑制戒断大鼠的觅药行为。. 我们提出并证实了伏隔核ERK信号转导途径参与介导了丙泊酚的精神依赖性及其可能的机制，为防治丙泊酚的滥用和成瘾提供了理论依据，为药物成瘾研究和治疗提供了依据，具有很大的社会价值和现实意义。