针对早期乳腺肿瘤和微小转移的新型磁纳米粒子成像研究

Currently how to improve breast cancer early diagnosis and improve treatment efficacy is a challenging problem. The molecular imaging provides new opportunities for the breast cancer detection and targeted therapy. Magnetic Particle Imaging (MPI) is an emerging modality that allows the direct and quantitative mapping of iron oxide nanoparticles (SPIOs). For MPI, the development of tailored iron oxide nanoparticle tracers is paramount to achieve high sensitivity and good spatial resolution. To date, most MPI tracers being developed for potential clinical applications are based on spherical undoped magnetic nanoparticles. For this project, we will develop a novel nanoparticle, in which SPIOs are decorated with DNA nanomaterials and labeled with AS1411 aptamer to improve the targeted MPI imaging sensitivity and spatial resolution. We will apply this theranostic nanoparticle for the targeted early breast tumor detection and also the small lung and lymph node metastases of breast tumors. The MPI guided hyperthermia will also be applied for the local breast cancer treatment and decrease the systemic toxicity. This project will provide new thought and preclinical evidence for the early diagnosis and detection of small breast caner metastasis foci and also new anti-tumor treatment regimen.

如何提高乳腺癌早期诊断和治疗是国内外肿瘤研究领域面临的一个挑战性难题，而分子影像技术为乳腺癌的诊断和靶向治疗带来新的机遇。磁纳米粒子成像（MPI）是一种新兴的成像技术能够对超顺磁纳米粒子（SPIOs）进行实时高清活体成像，并且无背景噪音和深度衰减。研发新型SPIOs纳米粒子对于提高现有MPI成像灵敏度和空间分辨率起着至关重要的作用。本项目拟通过将SPIOs纳米粒子结合到新型的核酸DNA纳米结构上，同时偶联靶向乳腺癌的核酸片段AS1411，提高肿瘤靶向成像性。结合MPI成像，实现对早期乳腺癌，乳腺癌肺转移和淋巴结转移等微小转移灶的活体检测，以期提高现有乳腺癌早期诊断水平。同时本项目拟开展MPI成像引导的磁热治疗，实现对肿瘤局部治疗，降低系统毒副作用，疗效通过影像学手段进行评估。通过本项目预临床研究将为提高现有乳腺癌早期诊断和微小转移灶识别及抗肿瘤治疗提供新的思路和参考依据。

本项目的总体研究目标是针对乳腺肿瘤的早期诊断和治疗的挑战性难题，拟通过新兴的磁纳米粒子成像（Magnetic particle imaging, MPI）技术，结合研发靶向乳腺肿瘤的新型磁纳米粒子造影剂，对乳腺肿瘤及微小转移灶进行在体高灵敏和高空间分辨的检测以及指导治疗，以期提高现有乳腺癌的诊疗水平。本项目1）研发系列新型MPI成像造影剂，提高成像检测灵敏度等性能指标；2）研发新型靶向乳腺肿瘤的MPI/光学多模态成像探针Cy7-dsDNA@SPIOs@CREKA，用于在体高灵敏成像检测乳腺小肿瘤及淋巴节转移灶；3）进一步开展MPI成像引导的磁热治疗及对治疗机理进行分析。研究结果为1）设计的新型MPI成像造影剂能够提高现有造影剂成像灵敏度5-6倍，为乳腺肿瘤靶向MPI成像提供新探针；2）研发靶向乳腺肿瘤的Cy7-dsDNA@SPIOs@CREKA多模态分子探针，一方面能够通过CREKA多肽实现靶向乳腺肿瘤，以及通过肿瘤微环境响应Cy7-dsDNA单元能够特异性感知肿瘤酸性环境特异性发出荧光；而SPIO单元能够实现MPI成像，能够实现对转移肿瘤细胞量化分析；3）自主研发新型磁性纳米探针，一方面能够提高对肿瘤部位的精准定位，另一方面能够提高磁热转化效率，从而实现对肿瘤的精准杀伤，避免对周围正常组织的损伤；进一步对治疗机理进行分析，结果显示磁热治疗主要通过促进肿瘤微环境免疫细胞如CTL,DC,NK等细胞浸润和激活，当联合免疫检查点抗体治疗能够有效抑制原位肿瘤生长，以及抑制肿瘤转移及复发。依托该项目支持，经历4年的不懈努力及不断探索，克服疫情的影响，共发表SCI论文28篇（中科院一区TOP18篇），申请及授权专利15项，获世界分子影像大会（WMIC）颁发的预临床研究最佳论文奖及企业资助奖。申请人获得国科大博士生导师资格，以及中科院自动化所特聘核心骨干。项目组成员靳玉慎、安羽及何坤山助理研究员晋升为副教授。4位研究生已经顺利毕业。本项目在靶向乳腺肿瘤MPI分子探针研发及小动物多模态成像和引导治疗等方面均取得较好的研究进展，为乳腺肿瘤精准防治提供了宝贵的预临床研究基础，以及为临床乳腺肿瘤精准诊疗提出新的策略和实验依据。