CXCR4特异性拮抗剂SDF-1βP2G促进下肢缺血性血管再生的机制研究

动员自体骨髓促血管生成细胞促进血管生成、挽救严重缺血组织或器官功能是一种有效的治疗策略。基质细胞衍生因子(SDF-1)及其受体CXCR4是调节干细胞归巢的关键因子，用CXCR4的特异性拮抗剂拮抗CXCR4能显著促进造血干/祖细胞动员。课题组以人SDF-1β为模板，采用定点突变技术研制了一种CXCR4的特异性拮抗剂-SDF-1βP2G。利用小鼠下肢缺血模型证实SDF-1βP2G能显著促进缺血下肢的血流恢复、血管再生和组织修复，表现出了良好的临床应用前景。据此课题组提出科学假设：SDF-1βP2G可能通过动员促血管生成细胞并趋化至缺血组织促进新血管形成。本课题拟以此假设为目标，系统研究SDF-1βP2G对促血管生成细胞的动员效应；利用小鼠下肢缺血模型系统探索SDF-1βP2G促进下肢缺血新血管形成和组织修复的分子细胞机制。为将SDF-1βP2G开发成治疗缺血性心血管疾病的新型药物提供科学依据。

本课题的总体目标是系统研究SDF-1βP2G（P2G）促血管生成细胞的动员效应，并利用小鼠下肢缺血模型系统探索P2G促进下肢缺血后新血管形成和组织修复的分子细胞机制，为将P2G开发成治疗缺血性心血管疾病的新型基因工程药物提供科学证据。课题组紧紧围绕既定研究目标，密切关注国际、国内研究热点，积极跟踪国际前沿，创造性的完成了如下研究工作：1）利用小鼠和大鼠模型系统考察了P2G动员骨髓血管生成细胞的剂量效应和时间效应，证实P2G是包括EPC在内的多种促血管生成细胞的有效动员剂；2）利用大鼠模型进一步确证了P2G动员促血管生成细胞促进下肢缺血性血管再生和组织修复的治疗效应；3）利用体外细胞模型解析了P2G不同受体CXCR4和CXCR7对内皮祖细胞（EPC）的迁移、增殖、分化和血管形成能力的影响及其关键机制；4）利用小鼠和大鼠下肢缺血模型系统解析了P2G 动员促血管生成细胞的不同亚群包括EPCs、单核细胞和中性粒细胞等对缺血性血管再生和组织修复的贡献，系统阐明了P2G 动员的促血管生成细胞促进缺血性血管再生和组织修复的分子机制；5）初步考察了P2G 动员的促血管生成细胞促进肥胖/2型糖尿病模型缺血性血管再生、血流恢复的效应。.该课题主要的创新点和科学发现包括：1）证实趋化因子受体CXCR4是治疗缺血性血管疾病的有效靶点；2）证实P2G有能效动员骨髓干细胞进入外周血，P2G的该项功能将在外周血干细胞收集、干细胞移植、造血重建、创伤和肿瘤治疗等领域具有广泛的应用前景；3）证实P2G能有效动员干细胞/祖细胞、治疗下肢缺血等缺血性血管疾病；4）基本阐明P2G通过动员促血管生成细胞动员、新血管形成和组织修复的分子细胞机制。.通过本课题的实施，获得国家发明专利授权1项，另外2项即将提交申请；正式发表研究论文1篇（J Cell Mol Med; 2011），另外一篇投至国际著名学术期刊Diabetes，目前已经完成第一次修稿；课题组主要成员多次参加国际会议，发表国际会议论文摘要3篇、并做大会发言1次；部分研究成果获得教育部2011年度自然科学奖二等奖1项；以本课题研究成果为基础，获得科技部新药创制重大专项课题1项；以本课题为载体，培养青年教师2名、博士研究生2名、均已获得博士，博士后2名，其中1名已经出站。