胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2调控胎源性成年代谢综合征的研究

孕期过多糖皮质激素暴露被认为是"印迹"胎源性成年疾病主要因素之一，胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）将母体来源的活性糖皮质激素代谢成无活性的皮质酮而担负糖皮质激素屏障作用。然而胎盘11β-HSD2基因敲低是否驱使糖皮质激素"编码"胎源性的成年代谢综合征尚不清楚。我们的研究显示11β-HSD2表达随胎盘和胚胎发育进展而增加，胎盘催乳素可通过cAMP信号和转录因子SP1调控11β-HSD2表达；并已建立仅在胎盘特异基因敲低11β-HSD2表达的孕鼠。本课题采用细胞培养、慢病毒介导RNA干扰和胚胎移植等技术，在探索胎盘11β-HSD2表达调控机制的基础上，分析胎盘特异11β-HSD2基因敲低对胎盘和胚胎发育的影响及可能机制，并进一步利用孕期胎盘11β-HSD2基因敲低的成年鼠探索代谢综合征易感性及可能分子机制。这将为临床代谢综合征发生提供新的理论依据及可能的预警策略。

孕期过多糖皮质激素暴露被认为是"印迹"胎源性成年疾病主要因素之一。本项目首先就孕期过多糖皮质激素暴露对胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）、子代宫内发育，以及成年期代谢综合征的的影响进行研究；继而对子代出生后应用皮质激素受体抑制剂进行干预，探讨抑制剂的作用和机制；最后就Sonic hedgehog（Shh）信号通路在胎盘11β-HSD2表达和合体化过程中的作用进行探讨。结果发现虽然孕期皮质激素过量可导致子代宫内发育迟缓和成年期代谢综合征（肥胖、高血脂、高血糖等）。出生后糖皮质激素受体抑制剂RU486对由于孕期皮质激素过量导致成年期代谢综合征（体重、血脂、血糖、胰岛素敏感性）的改善存在性别差异，其机制可能与其保护肝细胞、恢复肝细胞PPAR-γ、ACOX1、CPT1、ACOX3、HMG-COA还原酶和AMPK-2基因表达有关。Shh信号通路不仅参与对胎盘11β-HSD2表达调控，还可能通过下调ZO-1和上调β-hCG表达，促进胎盘合体化过程。这为临床代谢综合征发生提供新的理论依据及可能的预警策略。