LRRC10基因在心肌肥大发生中的分子作用机制研究

本课题组的前期研究结果表明, LRRC10在小鼠心肌肥大模型和人类原发性心肌肥大样本中的表达上调，利用腺病毒质粒转染新生大鼠原代心肌细胞获得的初步结果表明，LRRC10能自主导致心肌肥大的发生，利用免疫沉淀和pulldown技术证明该基因与SRF相互作用形成复合体，并进一步建立了转基因小鼠模型。本研究拟利用新生大鼠原代培养心肌细胞、转基因小鼠模型及人类原发性心肌肥大病理标本,采用凝胶阻滞实验、染色质免疫沉淀、Western印记、免疫组化等技术，研究LRRC10在心肌肥大发生过程中的诱导作用及可能参与的myocardin-SRF心肌肥大信号途径的分子机制。本研究将阐明LRRC10基因在心肌肥大发生中的作用及分子机制，对基因诊断并最终利用分子干预手段治疗心肌肥大相关疾病提供理论基础。

亮氨酸丰富结构蛋白10（Lrrc10）被鉴定为一个心脏特异性表达因子，其功能并不是很清楚。此研究中，我们探讨了Lrrc10在成体心脏中的功能，在体外的研究中，实验结果显示，过表达Lrrc10能够抑制由病理刺激诱导的肥大生长。并且，心脏特异性过表达Lrrc10的转基因小鼠表现为改善了由异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚表型。我们也证明了Lrrc10与血清应答因子（SRF）相互作用，能够改变SRF的核质分布。更重要的是，Lrrc10腺病毒处理小鼠能抵抗由ISO诱导的心肌肥厚。我们的结果提供了第一个体内遗传学证据显示Lrrc10是一个新的心肌肥大的保护因子，提示Lrrc10有可能成为一个新的治疗心肌肥大的靶标分子。