新型抑制PPO型除草剂的设计、合成与构效关系的研究

Herbicides play a vital role in sustaining crop productionworldwide. In general, Herbicides can be classified into different families based upon their models of action. One of the important herbicide families is the Protoporphyrinogen oxidase (PPO, E.C. 1.3.3.4) inhibitors. The primary target site of these herbicides is in the chlorophyll synthesis pathway, where they inhibit the enzyme PPO. Recently, the rapid success of PPO inhibitors as herbicidal products has attracted considerable research commitments due to unique characteristics of PPO inhibitors, such as low application dosage, minimal residue, and environmental safety, but their usage is always limited by the poor selectivity for these inhibitors. In our previous studies, we combined computer-aided drug design techniques and advanced organic synthesis methods to 1) explore the interaction models of benzo[b][1,4]oxazinonetetrazolone(BOT) and benzo[b][1,4]oxazinone pyrazin-2(1H)-one derivatives (BOP) with PPO respectively, 2) design and synthesize novel BOT and BOP analogs. The preliminary bioassay results showed that 1) at the dosage of 12.5g/mu, some BOT compounds provided 89% control of D. sanguinalis at pre-emergence or completely control of B. campestris, A. retroflexus and E. crus-galli at pre- and post-emergence, 2) at the dosage of 1g/mu, some BOT compounds provided completely control of A. retroflexus at post-emergence, 3) the differnet substituents' introduction could lead to the change of weed control spectrum, 4) the bioassay for BOP compounds is undergoing. In this project, we will further explore the interaction model for BOT and BOP derivatives with PPO respectively, design and synthesize novel BOT and BOP analogs, and investigate the structure-activity relationships between the herbicidal activities of newly developed BOT and BOP analogs and their substituent groups, linker and central heteroccycle. We believe the success of our project will lead to potent PPO inhibitors with improved herbicidal activities and reduced toxicities, and form a solid foundation of developing novel selectively proprietary herbicides.

抑制PPO型除草剂是近年来发展较快的高效除草剂品种之一，但选择性较差、容易发生药害的缺点制约了其市场的应用。在本申请项目的前期研究工作中，我们运用计算机辅助药物分子设计技术分别建立了苯并噁嗪四唑啉酮、苯并噁嗪吡嗪酮两类化合物与PPO的结合模型，设计合成了苯并噁嗪四唑啉酮、苯并噁嗪吡嗪酮两类氮杂环化合物。初步生测结果显示，引入不同的基团可以调节苯并噁嗪四唑啉酮该类化合物的除草谱，部分苯并噁嗪四唑啉酮化合物在每亩12.5克剂量下，可完全防除油菜、苋菜和稗草；部分化合物在每亩1克剂量下，可完全防除苋菜。因此本申请项目拟在上述研究基础上，在详细分析建立的授受模型基础上，进一步考察苯并噁嗪四唑啉酮、苯并噁嗪吡嗪酮两类化合物取代基、连接子、中心杂环等对除草活性的影响并进行药物分子合理设计及筛选研究，有望获得新型高效、低毒具有自主知识产权和应用前景的PPO 抑制剂先导化合物或除草剂候选品种。

作用于原卟啉原氧化酶（PPO）的除草剂就是以叶绿体为最终作用位点的一类除草剂，因该类除草剂具有低抗性（大公司一直热衷于开发新型PPO抑制型除草剂的一个重要原因）、用量低、对杂草作用迅速、在环境中不易积累以及对哺乳动物毒性低的特征，使其成为新除草剂开发的一个重要领域，并且成为近年来发展最快的除草剂品种之一，但是这类除草剂选择性差，容易发生药害的缺点制约了其市场的应用，如何研究出新型高活性、高选择性的以PPO为靶标的除草剂产品是一个具有挑战性的课题。本课题研究内容共分五部分：.第一、含苯并噁嗪酮结构衍生物的构效关系研究 在本部分中主要研究了苯并噁嗪酮四唑酮和苯并噁嗪酮三酮两类化合物的除草活性与构效关系。发现了许多化合物具有很好的除草活性或显示出对对羟基苯基丙酮酸双氧化酶优异抑制活性的先导化合物，为进一步开发这两类除草剂奠定了坚实基础。基于上述工作，共申请了3项专利，其中一项获得授权；对苯并噁嗪酮三酮类化合物的研究工作，发表在农药学科顶级刊物Pest Management Science上（2017, DOI:10.1002/ps.4739）。.第二、氰基丙烯酸酯和酰胺类化合物的除草活性研究 通过该项研究发现部分化合物在6.25克每亩的条件下，对油菜的抑制率仍然能到达100%。同时也发现许多化合物具有很好的抗稻瘟病的作用。该部分工作申请了三项专利，获得授权一项。.第三、 新型PPO抑制剂或抑制剂的中间体的合成研究 为进一步拓宽化合物类型，增加研究品种，对一些新型中间体化合物合成方法进行了探索，取得了良好的研究结果，并发表在JOC（2017, 82(16), 8598-8603）、Organic Chemistry Frontiers(2016, 3(8), 971-974)、EJOC （2017, 2017(4), 806-811）等杂志上。.第四、 新型含4-取代-1,3-环戊二酮结构的三酮类化合物的合成与除草活性研究 在本部分研究了该类化合物的构效关系，相关工作发表在《有机化学》上。