营养要素调节IL1β-IDO-5-HT轴失衡改善老年个体术后疲劳综合征的机制研究

目前，国内外对术后疲劳综合征(POFS)的机制研究甚少。我们在首次成功建立了大鼠POFS模型及其评估体系的基础上，发现了外周游离色氨酸、支链氨基酸代谢紊乱及中枢5-羟色胺(5-HT)偏离平衡状态与其发生有关。即提出了"IL-1β-IDO-5-HT轴失衡是老年个体发生POFS的关键因素之一，改变营养要素可以调节此轴而改善POFS"的假设。通过上调或拮抗IL-1β-IDO-5-HT轴中关键物质，研究老年个体POFS发生机制；并通过营养要素作用于IL-1β-IDO-5-HT轴，评价POFS表现，研究其作用点和效果，同时结合动物实验和临床研究的优势，分别检测海马、下丘脑包括5-HT在内的多种物质变化及外周各指标证实变化，期待能证明在"IL-1β-IDO-5-HT轴"上，单一或者相互的作用可导致POFS表现的变化，并首次尝试提出一种全新的阶段性营养支持方案防治老年性POFS的发生。

术后疲劳综合症（POFS）是影响外科患者术后康复的主要因素之一，它显著延长患者住院时间，增加术后并发症，降低术后生活质量，造成沉重的经济社会负担。临床观察发现老年患者POFS尤为明显。随着人口老龄化日趋严重，老年手术患者日益增加，老年患者POFS已成为外科术后康复过程中非常棘手的问题，然而POFS发生的确切机制尚不清楚，更无特别有效的防治手段。因此深入研究老年患者POFS的发生机制，对POFS的防治具有十分重要的意义。本项目系统地探究了老年个体POFS的发病机制，为POFS的防治提供了理论依据。首先，我们建立了POFS临床综合评估体系，并探究了腹部外科大手术后POFS的危险因素。其次，我们建立了老年大鼠POFS动物模型，从中枢和外周两个方面系统地探讨了老年大鼠POFS的发病机制。在中枢疲劳方面，我们系统地探究了5-羟色胺（5-HT）及其代谢旁路在老年大鼠POFS中的核心作用。首先，我们通过微透析法检测术后中枢5-HT含量变化，发现术后5-HT水平的变化与POFS密切相关。然后，我们使用5-HT代谢通路拮抗剂，进一步证实了5-HT在老年大鼠POFS中扮演着核心的作用。接着,我们探讨了5-HT旁路关键酶在POFS中的作用，发现POFS与5-HT旁路关键酶吲哚胺-2,3-二加氧酶（IDO）等的表达升高密切相关。IDO的代谢产物可激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，过度刺激NMDA受体可导致神经元性损害，可能是导致POFS的又一重要因素。我们使用NMDA受体拮抗剂下调NMDA受体，发现POFS明显改善。手术可导致中枢炎症反应，而炎症因子可上调IOD活性，从而导致NMDA受体更大激活。因此，我们下调中枢炎症，发现NMDA受体随之下调，POFS改善。中枢炎症反应在术后疲劳综合症的发生过程中起到关键的始动作用，P38MAPK/NF-κB/p65是启动炎症反应的重要信号通路。因此，我们进一步探究了该通路在POFS大鼠海马炎症反应损伤中的作用。结果表明，下调该通路可显著降低中枢炎症反应，从而减轻POFS。此外，我们也探讨了中枢氧化应激对大鼠POFS影响，探究了神经生长因子对中枢神经元的保护作用及对POFS的改善作用。在外周疲劳方面，我们初步发现术后骨骼肌能量代谢障碍与术后外周疲劳有关，并且发现激活Nrf2/ARE通路能改善老年大鼠骨骼肌氧化应激损伤，从而改善POFS。