调节FoxO3a减轻衰老心肌微血管内皮细胞缺血/缺氧损伤作用机制研究

Aging studies in acute myocardial ischemic / hypoxic injury mechanisms clearly entered the aging society China has a significant meaning. Cardiac microvascular endothelial cells (CMEC) in aging and acute myocardial ischemia / hypoxia plays an important role in the process. Literature and our previous study found that cardiomyocytes excessive autophagy CMEC ischemic / hypoxic injury key pathological process, while at the CMEC FoxO3a ischemic / hypoxic injury play an important role. So assume that aging and acute myocardial ischemic / hypoxic injury so FoxO3a significant activation, leading to excessive cardiac autophagy, which further leads to CMEC dysfunction; and on this basis, by inhibiting the activation of cardiac myocytes FoxO3a, reducing excessive self cardiomyocytes macrophages, and further has a protective effect on the CMEC enabling reduce the extent of damage of aging acute ischemic / hypoxic.

研究衰老急性心肌缺血/缺氧损伤机制对明显进入老龄化的中国有显著的社会意义。心肌微血管内皮细胞（CMEC）在衰老及急性心肌缺血/缺氧过程发挥重要作用。文献和我们以往的研究发现心肌细胞过度自噬是CMEC缺血/缺氧损伤中的关键病理过程，而FoxO3a在CMEC缺血/缺氧损伤中发挥重要作用。于是假设衰老及急性心肌缺血/缺氧损伤使FoxO3a显著活化，导致过度心肌细胞自噬，而后者进一步导致CMEC功能障碍；并在此基础上通过抑制心肌细胞中FoxO3a活化，减少心肌细胞过度自噬，并进一步对CMEC具有保护作用从而实现减轻衰老急性缺血/缺氧的损伤程度。

项目背景及主要研究内容 我们前期发现心肌细胞过度自噬是心肌微血管内皮细胞（CMEC）缺血/缺氧损伤中的关键过程；而FoxO3a在CMEC缺血/缺氧损伤中发挥作用。于是假设急性心肌缺血/缺氧损伤使FoxO3a显著活化，导致过度心肌细胞自噬，而后者进一步导致CMEC功能障碍；并在此基础上通过抑制心肌细胞中FoxO3a活化，减少心肌细胞过度自噬，并进一步对CMEC具有保护作用从而实现减轻急性缺血/缺氧的损伤程度。重要结果及其科学意义 在离体实验中证实CMEC中急性心肌缺血/缺氧损伤使FoxO3a显著活化，并且有过度心肌细胞自噬现象，及CMEC功能障碍；使用FoxO3a抑制剂雷帕霉素预处理的CMEC在急性心肌缺血/缺氧损伤状态下较未使用雷帕霉素预处理的CMEC细胞自噬现象轻，FoxO3a水平也明显降低。但是在动物实验中使用雷帕霉素未能特异性有效的减少FoxO3a水平，故而无法证实FoxO3a是否是在在体水平起同样作用。