新型小分子化合物YQ456靶向myoferlin抑制结肠癌生长和转移的机理研究

Myoferlin (MYOF) is a protein that regulates vesicle transport and promotes tumor growth and metastasis, which promotes the occurrence and development of various cancers. Development of molecule compound inhibitors targeting MYOF is a potential therapeutic strategy for colon cancer. The applicant have constructed a screening system targeting MYOF-C2D domain, and identified a novel small molecule compound YQ456. YQ456 selectively inhibited the proliferation and migration of colon cancer cells with high expression of MYOF, and inhibited the growth of colon cancer cells in vivo with low toxicity. Preliminary mechanism studies have showed that YQ456 reversed epithelial-mesenchymal transition and blocked tyrosine kinase (RTK) signaling pathway by targeting MYOF. Follow-up studies will explore the precise amino acid sites of YQ456 binding to MYOF, the effect of YQ456 on metastasis of colon cancer in vivo, whether YQ456 directly affects the formation of MYOF functional complex, how YQ456 regulates RTK signaling pathway, the pharmacokinetics and toxicological indexes of YQ456, and reveal the new function and molecular mechanism of MYOF in colon cancer. This study is of great significance for elucidating the molecular mechanism of small molecular compounds against colon cancer and the development of new drugs.

Myoferlin（MYOF）是一个调控膜泡运输促进肿瘤生长和转移的蛋白，促进多种癌症的发生和发展，靶向MYOF研发的小分子化合物抑制剂是一种潜在的结肠癌治疗策略。申请者构建了靶向MYOF-C2D结构域的筛选体系，鉴定到一个新型小分子化合物YQ456选择性抑制MYOF高表达的结肠癌细胞增殖和迁移，并抑制结肠癌的体内生长，且毒性较低。初步机制研究发现YQ456靶向MYOF逆转结肠癌细胞的上皮间质转化，阻断酪氨酸激酶（RTK）信号通路。后续研究将探究YQ456结合在MYOF上的精确氨基酸位点、YQ456对结肠癌体内转移的影响、YQ456是否直接影响MYOF功能复合体的形成、YQ456具体如何调控RTK信号通路、YQ456的药代动力学和毒理学指标等，并研究MYOF在结肠癌中的新作用功能和新分子机制。本课题对阐明小分子化合物抗结肠癌的分子机制及新药研发具有重要意义。

Myoferlin（MYOF）作为一种关键的膜泡运输蛋白，已成为一个潜在的肿瘤治疗靶点。然而，MYOF在转移性结直肠癌中的作用尚不清楚，在该肿瘤中靶向MYOF的治疗效果也尚未被证实。在本研究中，我们首次提出了MYOF能够促进结直肠癌的转移。此外，我们通过化合物构效关系分析和结合亲和力检测，鉴定了一个新型MYOF小分子抑制剂(命名为YQ456)。我们首次证明YQ456能够干扰MYOF和Rab家族蛋白之间的相互作用。这种干扰抑制了数个膜泡运输过程，包括溶酶体的降解、外泌体的分泌和线粒体动力学。此外，YQ456对结直肠癌的生长和转移均具有良好的抑制作用。我们首次检测了YQ456在患者来源异种移植（patient-derived xenograft, PDX）小鼠模型上的抗癌效果，结果表明靶向MYOF可能是一种新型和有效的治疗转移性结直肠癌的方法。