高脂饮食诱导的肥胖母孕鼠肠道微生态和瘦素变化对雄性子代TRAMP鼠前列腺癌自然进程的影响和作用机制

Under the project funding of NSFC(81272835),We confirmed that high fat diet can activate the IGF1-IR-PI3K-Akt signaling pathway to promote the invasion and progression of prostate cancer. We also found an interesting phenomenon that " Obese pregnant rats fed by high fat diet can promote prostate cancer earlier in their male TRAMP offspring" which indicates that the metabolic microenvironment in maternal body can affect the biological behavior and process of prostate cancer in male offspring. We have investigated the effects of leptin levels on the expression of AEBP1 and PI3K-Akt signaling pathways in TRAMP models, also found that high fat diet can alter the gut microbiota of both pregnant rats and their male offsprings. A scientific hypothesis is put forward: the metabolic microenvironment state of maternal pregnancy fed by high fat diet can affects the biological characteristics and the natural process of male offspring prostate cancer through the factors of gut microbiota and leptin. This project intends to study the effect of gut microbiota and leptin on AEBP1 and PTEN and the mechanism of how to regulate the PI3K-Akt signaling pathway on the basis of expanded samples of obese pregnant rats and their male offspring of TRAMP rats. The effects of maternal metabolic microenvironment on the natural process of prostatic cancer in male offsprings will be discussed, thus to provide potential new ideas for the prevention of prostate cancer.

我们在面上项目（81272835）资助下，证实高脂饮食可激活IGF1-IR-PI3K-Akt信号通路促进前列腺癌侵袭和进展，发现“高脂喂养的肥胖孕母鼠可促进其雄性子代TRAMP鼠前列腺癌早发生”，提示母孕体代谢微环境状态可以影响子代前列腺癌的生物学行为和疾病进程。我们在TRAMP鼠模型上初步探索了瘦素水平的变化对AEBP1表达和PI3K-Akt信号通路的影响，同时发现高脂饮食可以改变母鼠及子代雄鼠的肠道微生物的组成。由此提出科学假说：高脂饮食诱发的母孕体代谢微环境状态通过肠道微生态和瘦素变化等因素影响雄性子代前列腺癌的生物学特性和自然进程。本项目拟在高脂饮食诱导的肥胖母孕鼠的雄性子代TRAMP鼠模型上，深入研究肠道微生态和瘦素变化对AEBP1和PTEN的作用以及调控PI3K-Akt信号通路的机制，阐述母体代谢微环境变化对雄性子代前列腺癌自然进程的影响，为前列腺癌预防提供新思路和理论。

前列腺癌为如今中国男性最为常见的恶性肿瘤之一，饮食构成对前列腺癌疾病发生发展的影响已得到流行病学证据，同时肥胖人群的前列腺癌发病率显著高于非肥胖人群。申请人在前期面上项目的资助下，进一步提出了“高脂饮食诱发的母孕体代谢微环境可通过肠道微生态等因素影响雄性子代前列腺癌的生物学特性和疾病自然进程”的科学假设。.课题组通过临床标本-动物模型-细胞系的多维度实验架构与分析体系，深入探索了母孕体代谢微环境塑造肠道微生态表达谱及影响雄性子代前列腺癌疾病进程的具体机制及临床意义。课题组在前期研究观察到的“高脂饲料喂养的肥胖孕母鼠及其子代TRAMP小鼠前列腺癌成瘤提早”的现象基础上，明确高脂饮食诱导孕母鼠代谢微环境改变对雄性子代前列腺癌侵袭能力及自然病程影响的具体机制。.依托本课题，我们扩大了原有高脂饮食诱导肥胖母鼠孕育的雄性子代TRAMP转基因小鼠模型，并发现高脂饮食诱导肠道微生态改变可通过多维度作用促进前列腺癌的疾病进展。我们首次发现了高脂饮食及母代高脂饮食可改变特征性肠道菌群丰度，降低下游代谢产物S-雌马酚表达水平，加速前列腺癌进展。同时，研究明确去势抵抗性前列腺癌患者在肠道菌群失调下可激活前列腺癌肿瘤细胞自噬并塑造免疫抑制性肿瘤微环境。深入研究发现了Midkine富集型前列腺癌独特的免疫特征及靶向干预潜能，并明确前列腺癌肿瘤浸润CD103阳性细胞的预后价值及相关临床意义。通过TRAMP转基因小鼠模型的研究，我们进一步发现传统中草药提取物淫羊藿素通过靶向UBE2C并下调瘦素表达水平进行前列腺癌杀伤作用。.基于本课题的资助，我们改进并优化了高脂饮食前列腺癌TRAMP转基因小鼠模型，发表本课题资助的SCI论文8篇，另有1篇处于接收待在线发表阶段。现有研究充分表明，前列腺癌患者异质性的肠道菌群表达可导致如肿瘤相关巨噬细胞等肿瘤浸润免疫细胞功能重编程，塑造免疫抑制性的肿瘤微环境，这将成为我们下一步研究的重点。