JAM-C在PDGF-CC促进脉络膜新生血管生成中的作用及其机制

Choroidal neovascularization (CNV) is a common and complex pathological feature of a variety of blinding chorioretinal diseases. The current anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) treatment faces many limitations. Previous work by our group have confirmed the platelet-derived growth factor-CC (PDGF-CC) is an important angiogenic factor belonged to Non-VEGF pathway and involved in CNV via glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) activation. Further more, we have discovered junctional adhesion molecule-C (JAM-C), an important molecule expressed on ocular tight junction abundently, can affect blood-retinal barrier (BRB) function and lead to CNV. But the exact mechanisms remain unclear. The project intends to study how PDGF-CC and VEGF pathway activate JAM-C expression and function. Meanwhile, the key role of JAM-C in retinal endothelial cell (REC), retinal pigment epithelium (RPE) cell and macrophage function will be investigated. The methods like animal model, cell culture and blood sample analysis will be used to observe the mechanisms of JAM-C and counter integrins function involved in choroidal neovascularization on the level of organs, cells and molecules. This study puts forward new ideas and potential targets for CNV treatment.

脉络膜新生血管（CNV）是多种致盲性脉络膜视网膜疾病的一个共同而复杂的病理特征。目前抗血管内皮生长因子（VEGF）的治疗效果有限。本课题组前期工作证实了血小板源性生长因子-CC（PDGF-CC）是非VEGF通路的一个重要血管生成因子，通过糖原合成酶激酶（GSK3β）信号转导通路参与调控CNV生成。又进一步发现血-视网膜屏障（BRB）功能的改变受眼部屏障紧密连接上特异表达丰富的连接黏附分子-C（JAM-C）的影响，并且证实了JAM-C能够干预CNV生成，但具体机制不清。本课题将研究PDGF-CC和VEGF通路对JAM-C表达和活化的作用机制，观察JAM-C对血-视网膜屏障细胞和单核巨噬细胞生理功能调控的核心作用。通过动物模型、细胞培养、临床血液样品检测等方法在器官、细胞和分子水平上探讨JAM-C与相关整合素在CNV生成中的作用机制，为CNV防治提供新思路和潜在的药物作用靶点。

脉络膜新生血管（CNV）是多种致盲性脉络膜视网膜疾病的一个共同而复杂的病理特征。目前抗血管内皮生长因子（VEGF）的治疗效果有限。本课题组前期工作证实了血小板源性生长因子-C（PDGF-C）是非VEGF通路的一个重要血管生成因子，通过糖原合成酶激酶（GSK3β）信号转导通路参与调控CNV生成。又进一步发现血-视网膜屏障（BRB）功能的改变受眼部屏障紧密连接上特异表达丰富的连接黏附分子-C（JAM-C）的影响，并且证实了JAM-C能够干预CNV生成，但具体机制不清。本课题研究PDGF-C和VEGF通路对JAM-C表达和活化的作用机制，观察JAM-C对血-视网膜屏障细胞和单核巨噬细胞生理功能调控的核心作用。.我们研究发现PDGF-C能够促使视网膜内、外屏障细胞中JAM-C从胞浆向胞膜的转移，而且增加了JAM-C表达量；而VEGF-A仅能诱发屏障细胞中JAM-C从胞浆向胞膜转移，因此PDGF-C对JAM-C可能起更大的调控作用。在细胞水平的机制上，缺氧条件可以抑制JAM-C表达；JAM-C表达水平与REC细胞内钙离子浓度负相关，降低JAM-C表达后，PDGF-C促进钙离子内流的作用不显著；JAM-C能够促进屏障细胞间通讯和移行。在分子机制上，PDGF-C能够激活屏障细胞钙调磷酸酶的表达，而促进JAM-C的转录。从以上这些结果我们能够看出，PDGF-C对于血-视网膜屏障的影响在很大程度上是通过屏障中JAM-C分子来实现的，通过调控JAM-C的表达将有助于血-视网膜屏障功能的稳定，抑制眼内病理性新生血管的生成。