新型烯丙基香豆素化合物的设计与合成及其抗菌活性研究

Some new alkyl coumarins, exhibited satisfactory antibacterial activities, will be taken as leading compounds to search for novel agrochemical molecules. Based on the structural character of alkyl coumarins and the latest research result of coumarins for drug design all the world , a series of coumarin derivatives are being designed and synthesized. The idea above of structure modification will be carried out according to bioisosterism. All these derivatives are being synthesized and their structures are being comfirmed by IR, MS,NMR and so on. The bioassay research of these new compounds are being carried out during the same time. The relationships between the structure of these new derivatives and their bioactivities will be investigated acoording to the Hansch equation. And then, we intend to building up structure-bioactivities models and developing the typical QSAR studying in order to search for novel agrochemical molecules.

以本课题组研发的具有杀菌高活性的T1、A 1、C 1、C2及C 3等烯丙基香豆素类新化合物为创新设计新型仿生农药的先导化合物，广泛借鉴新医药分子设计、合成、生物活性及构效关系等国内外香豆素类类化合物的最新研究成果，通过先导优化和先导展开，采用生物电子等排取代原理，对先导化合物分子各结构单元进行广泛的结构修饰，创新设计并合成多系列类似结构的新型含氟、杂环及苯并内酰胺等衍生物；开发香豆素母体苯环选择性引入C-烯丙基及C-取代烯丙基的简便方法；对目标化合物同步进行结构鉴定和抗菌活性研究，开展QSAR研究，探讨这类化合物生物活性的毒性基团和结构影响因素，优化分子设计及结构修饰，以期最终筛选出全新结构的高活性化合物，为进一步开发自主知识产权的、高效、低毒、低残留的新型仿生农药奠定基础。

农药长期使用导致的有害生物的抗性问题无法避免，农药科学合理使用、产品及剂型的改良与升级等诸多方法只能延缓抗性的产生与发展。新型结构、新颖作用机制的农药新品种的创制与应用是解决农药抗性问题的必要的基本途径之一，不可或缺。同时，农药残留污染、对非靶标生物的毒害等问题的解决也需要环境友好、高效、低毒、低残留的新品种，以替代环境安全性较差的现有品种。.发现和获得结构新颖、具研究开发潜力的先导化合物是成功开发商品农药的前提。从天然活性物质入手，剖析现有活性物质的主要活性成分、作用机制及其化学结构，为化学合成药剂提供先导化合物，是各类药物创制的重要途径和研究热点。基于天然产物的新农药创制研究一旦取得突破，往往意味着新靶标的发现，通过基于靶标的分子设计、结构优化，可能会催生一批崭新的农药品种。.本项目以前期自主研发的高抗菌活性的烯丙基类香豆素化合物A1、C1、C2及C3等为先导分子，综合应用多种生物合理设计的思想与技术，设计合成了多类约400个香豆素类新化合物。对烃基定向引入香豆素母环的关键反应进行了深入的方法学研究，建立了以Stille偶联反应为途径，较好解决了香豆素母环上定向引入烯丙基等烃基侧链的难题。 .所有化合物以6~7种常见农田重要致病菌为对象，进行抗菌活性研究，初步筛选出了18个高活性化合物，其中4个新化合物表现出了极高的抗菌活性，超过或相当嘧菌酯等对照商品药。按衍生结构分类、并组合建立了多个QSAR方程，开展了构效关系研究。.169个新化合物还分别进行了杀虫、除草或杀线虫活性筛选，目前已筛选出1个化合物C76兼具高杀虫活性与高抗菌活性。高活性化合物F44、F46正在进行急性毒性试验， 目前已完成化合物F46的1000mg/kg剂量经口实验。.本项目的研究及成果将为下一步更全面、更深入的结构优化与衍生合成，创制出更多新颖结构的、具知识产权的高活性香豆素类化合物提供了科学合理的思路与坚实的技术支撑，为此类新型杀菌剂的研发奠定了关键基础。