新型GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂对APP/PS1/tau阿尔茨海默病转基因鼠的神经保护效应研究

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease that seriously affects the health of the elderly. There is no effective treatment up to now. The close association between Type 2 diabetes mellitus (T2DM) and AD has attracted more attention recently. More studies indicate that anti-diabetes mellitus medicines have significant neuroprotection against neurodegenerative diseases. A newly synthetic Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) / Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) / Glucagon (Gcg) tri-receptor agonist has been reported to be more effective in treatment of diabetes mellitus. However, there is no enough solid proof to justify whether the triagonist could improve the learning, memory and pathological markers in the brain of AD transgenic mice. The neuroprotective mechanisms are needed to be clarified. Therefore, the present study will systematically examine the neuroprotective function of GLP-1/GIP/Gcg tri-receptor agonist on the cognitive behavior and pathological features of APP/PS1/tau transgenic mice and explore the electrophysiological and molecular mechanisms by using classical behavioral test, advanced immunofluorescence and slice patch clamp methods, especially new noninvasive microassay and awake animal multi-channel wireless telemetry techniques. This study will try to provide a new strategy for the prevention and treatment of AD.

阿尔茨海默病(AD)是全球范围内一种严重影响老年人健康的神经退行性疾病，目前仍缺乏有效的治疗手段。近年来，AD与Ⅱ型糖尿病(T2DM)的密切相关性以及抗糖尿病药物的神经保护效应已经引起广泛关注。一种最新合成的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)/胰高血糖素(Gcg)三受体激动剂在糖尿病治疗方面已显示出明显的优越性，但能否改善AD转基因动物的学习记忆能力、能否减轻AD脑内典型的病理特征及其可能的神经保护作用机制尚缺乏系统研究。本课题将以APP/PS1/tau三转基因小鼠作为AD动物模型，采用经典的行为学实验，先进的免疫荧光和脑片膜片钳技术，以及最新的非损伤微测定和清醒动物多通道无线遥测手段，深入研究GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂对APP/PS1/tau转基因小鼠认知行为和脑病理特征的改善作用并探讨其电生理和分子机制，为AD的防治提供新策略。

阿尔茨海默病 (AD) 是全球范围内一种严重影响老年人健康的神经退行性疾病，目前仍缺乏有效的防治手段。近年来，AD与Ⅱ型糖尿病 (T2DM) 的密切相关性以及抗T2DM药物的神经保护效应已经引起广泛关注。一种最新合成的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) /葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) /胰高血糖素 (Gcg) 三受体激动剂 (Triagonist) 在T2DM治疗方面已显示出明显的优越性，其在AD中的作用是本项目的研究内容。本项目的研究结果：(1) 采用动物行为学实验和免疫荧光技术观察了Triagonist的神经保护作用：Triagonist改善了APP/PS1/tau AD转基因 (3xTg-AD) 小鼠的空间参考学习记忆和空间工作记忆能力；减少了3xTg-AD小鼠海马组织内Aβ沉积，并降低了过度磷酸化tau蛋白水平。(2) 采用清醒动物多通道无线遥测手段、分子生物学技术、脑片膜片钳实验和非损伤微测定阐明了Triagonist的神经保护机制：Triagonist通过海马突触后机制能够逆转3xTg-AD小鼠LTP的压抑；上调了3xTg-AD小鼠海马组织中的cAMP/PKA/CREB通路和S133p-CREB、T286p-CAMKII、S9p-GSK3β的蛋白表达水平；增强了3xTg-AD小鼠海马神经元的自发兴奋性突触活动，减轻了3xTg-AD小鼠海马神经元的超兴奋性，减少了3xTg-AD小鼠海马神经元的L-VGCC电流和促进了3xTg-AD小鼠海马神经元的Ca2+外排。 (3) 各组小鼠的体重和血糖水平没有受到影响，说明Triagonist是一种葡萄糖依赖性的降糖药，不会对AD患者的摄食能力和葡萄糖利用率产生影响。本项目首次探讨了Triagonist在AD中的神经保护效应及可能的分子和电生理机制，其研究成果为将抗Ⅱ型糖尿病药物用于AD防治策略的临床转化提供了准确、可靠的理论依据。